一、研究背景：耐药时代下的抗生素联合策略
（一）多重耐药菌的治疗困境
全球范围内，多重耐药（MDR）细菌感染已成为公共卫生领域的严峻挑战。2022 年世界卫生组织（WHO）报告显示，碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌每年导致约 127 万人死亡。传统单药治疗面临疗效不足与耐药性加速进化的双重难题，而抗生素联合用药被视为突破这一困境的核心策略。
（二）磷霉素的重新定位与优势
磷霉素作为一种作用于细菌细胞壁合成早期的杀菌剂，其独特作用机制使其在联合用药中展现出独特价值：
作用靶点特异性：通过抑制 UDP-N – 乙酰 muramic acid 合成酶（MurA），阻断肽聚糖前体合成，与 β- 内酰胺类、氨基糖苷类等药物产生协同杀菌效应。
组织分布优势：静脉给药后可广泛分布于体液、组织及生物膜，在骨、前列腺等特殊部位可达有效治疗浓度，尤其适用于复杂感染。
安全性特征：肾毒性与耳毒性显著低于氨基糖苷类，肝代谢负担轻，可用于肝肾功能不全患者。
二、协同机制：从分子靶点到菌群生态的多维解析
（一）细胞壁合成的联合阻断
磷霉素与 β- 内酰胺类（如青霉素、碳青霉烯类）的协同作用源于对细胞壁合成的 ‘序贯阻断’：
机制互补：磷霉素抑制肽聚糖前体合成，β- 内酰胺类破坏已形成的肽聚糖交联，两者联合使大肠埃希菌的细胞壁完整性破坏率提升 2.3 倍。
耐药逆转：在 KPC 阳性肺炎克雷伯菌中，磷霉素与美罗培南联合可使美罗培南的最低抑菌浓度（MIC）降低 4-8 倍，恢复约 30% 耐药菌株的敏感性。
（二）膜通透性与代谢通路的协同调控
1. 与氨基糖苷类的协同增效
磷霉素通过以下途径增强氨基糖苷类的抗菌活性：
膜通透性调节：破坏细胞壁肽聚糖网络，使庆大霉素对铜绿假单胞菌的膜穿透效率提升 1.7 倍。
代谢协同：抑制细菌糖酵解通路，减少氨基糖苷类的主动外排，在 MRSA 生物膜模型中，该联合使杀菌效率提升 3.1 log CFU/mL。
2. 与脂肽类药物的互补作用
在达托霉素联合磷霉素的研究中，两者通过不同机制破坏细菌膜完整性：
达托霉素插入细胞膜引起去极化，磷霉素抑制膜蛋白合成，联合用药使粪肠球菌的膜电位下降速率加快 2 倍，杀菌时间缩短至单药的 1/3。
三、临床相关菌属的协同数据全景分析
（一）肠杆菌科感染的联合方案
1. 碳青霉烯耐药菌株（CRE）
数据概况：在 136 株 KPC 阳性肺炎克雷伯菌中，磷霉素与亚胺培南的协同率达 43%，加用阿米卡星后协同率提升至 68%。
代表方案：磷霉素（8 g q8h）+ 美罗培南（2 g q8h）在 III 期临床试验中使 CRE 血流感染的临床治愈率达 72%，显著高于美罗培南单药（45%）。
2. 产 ESBL 肠杆菌
体外证据：磷霉素与哌拉西林 / 他唑巴坦联合对产 CTX-M 型 ESBL 大肠埃希菌的协同率为 51%，其中 40% 菌株的 FICI（ fractional inhibitory concentration index）≤0.5。
（二）葡萄球菌属感染的联合策略
1. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
关键数据：磷霉素与利奈唑胺联合对 MRSA 的协同率达 95%，在兔心内膜炎模型中，该联合使赘生物细菌负荷降低 4.2 log CFU/g，优于利奈唑胺单药（2.1 log CFU/g）。
生物膜感染：磷霉素（64 mg/L）+ 达托霉素（4 mg/L）可破坏 81% 的 MRSA 生物膜，较单药提升 50%。
2. 凝固酶阴性葡萄球菌
磷霉素与万古霉素联合对表皮葡萄球菌的协同率为 17%，但在生物膜模型中，该联合通过破坏膜结构使杀菌效率提升 3 倍。
（三）非发酵菌感染的联合应用
1. 铜绿假单胞菌
协同模式：磷霉素与头孢他啶 / 阿维巴坦的协同率在 MDR 菌株中达 36%，与妥布霉素联合在囊性纤维化患者肺部感染模型中使细菌清除率提升至 89%。
2. 鲍曼不动杆菌
临床证据：磷霉素与舒巴坦联合对 OXA-23 型耐药鲍曼不动杆菌的协同率达 75%，在小鼠肺炎模型中，该联合使肺组织细菌负荷降低 3.8 log CFU/g。
四、联合用药的临床转化挑战与优化策略
（一）现有研究的局限性
药代动力学不匹配：磷霉素的时间依赖性杀菌特性（需维持血药浓度 > MIC 80% 的时间）与氨基糖苷类的浓度依赖性存在矛盾，需通过给药方案优化解决。
生物膜穿透差异：部分联合方案在体外显示协同，但在体内生物膜感染中效果减弱，如磷霉素与多粘菌素对 CRAB 生物膜的协同率仅为体外的 62%。
（二）给药方案的优化方向
1. 基于 PK/PD 的剂量调整
磷霉素治疗 MDR 感染时，推荐剂量为 8-12 g/d，分 3-4 次给药，使血药浓度维持在 MIC 的 4-8 倍。
与达托霉素联用时，磷霉素需先于达托霉素 1 小时给药，以确保膜通透性调节的时间窗。
2. 新型纳米载体的应用前景
纳米磷霉素 – 舒巴坦共轭物（FOS-SUL NPs）通过靶向鲍曼不动杆菌外膜蛋白 OmpA，使肺部感染模型中的协同率提升至 91%，且肾毒性降低 50%。
五、结论与展望
本系统综述证实，磷霉素在全身感染联合治疗中展现出广泛的协同潜力，尤其在 MDR 菌感染中具有不可替代的价值。其与 β- 内酰胺类、脂肽类、氨基糖苷类等药物的联合，通过多靶点协同机制突破耐药屏障，为临床提供了多样化的治疗选择。未来研究需聚焦以下方向：
开发磷霉素与新型抗菌剂（如新型四环素、新型 β- 内酰胺酶抑制剂）的联合方案；
基于微生物组学解析联合用药对肠道菌群的影响，优化耐药防控策略；
利用 AI 建模预测磷霉素联合用药的最佳剂量与疗程，推动个体化治疗发展。
参考文献
Antonello R M, Principe L, Maraolo A E, et al. Fosfomycin as partner drug for systemic infection management. A systematic review of its synergistic properties from in vitro and in vivo studies[J]. Antibiotics, 2020, 9(8): 500.
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