青囊：王大夫，20多年前，英夫利昔单抗开始用于克罗恩病的治疗，炎症性肠病进入生物制剂治疗时代，目前有各种不同靶点的生物制剂和小分子药物用于炎症性肠病的治疗，该怎样选择应用这些药物治疗炎症性肠病呢？
王大夫：生物制剂疗法的出现彻底改变了炎症性肠病的治疗方法，它的出现是革命性的，提高了炎症性肠病达成临床缓解和黏膜愈合的能力，并减少了炎症性肠病患者对相关手术和住院的需求。一般而言，生物制剂和小分子药物适用于对传统治疗疗效不佳和（或）不能耐受的中重度炎症性肠病患者，药物诱导缓解与维持缓解的药物一致。目前我国获批治疗炎症性肠病适应证的生物制剂和小分子药物有：①抗TNF-α单抗制剂英夫利昔单抗、阿达木单抗；②抗整合素α4β7制剂维多利珠单抗；③抗白介素-12/23制剂乌司奴单抗;④小分子药物JAK抑制剂乌帕替尼。其中英夫利昔单抗、维得利珠单抗和乌帕替尼获批可用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，而阿达木单抗和乌司奴单抗仅获批用于治疗克罗恩病。炎症性肠病是一组高度异质性疾病，由于患者不同的身体状态、疾病不同的严重程度及临床亚型、个体对药物的不同反应等，导致临床医师在治疗炎症性肠病时对药物的选择和转换都是非常个体化的。目前生物制剂和小分子药物治疗炎症性肠病最大的挑战是所谓的疗效“天花板”，即表现为低至中度的临床缓解率和更低的黏膜愈合率，某种药物对某例患者在某个时期可能有效，而对另一患者或同一患者不同时期则无效，在目前还没有达到炎症性肠病精准治疗医学的时代，只能尽可能的做到在合适的时间对合适的患者予以合适的治疗来提高疗效，尽可能避免给予无针对性的治疗。用好生物制剂和小分子药物提高临床疗效的前提条件是要充分了解所使用的生物制剂和小分子药物的特点及安全性，再对疾病本身和患者身体状态进行综合判断，从疗效、安全、患者特点、医疗保险报销等方面考虑，权衡治疗带来的获益、风险后，进行恰当的药物选择。关于生物制剂和小分子药物的个性特点：①英夫利昔单抗可诱导和维持肛瘘缓解，此外，低度的证据支持阿达木单抗、乌司奴单抗诱导和维持肛瘘缓解的疗效，而维得利珠单抗诱导和维持肛瘘缓解的疗效不明确；②抗TNF-α单抗对皮肤、关节及眼等肠外表现均有效，特别是伴发有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病的患者。乌司奴单抗对外周关节炎/痛有效，特别是银屑病关节炎患者，但不适用于中轴关节炎，对炎症性肠病皮肤肠外表现（结节性红斑和坏疽性脓皮病）可能有效。目前维得利珠单抗无足够的证据证明对炎症性肠病肠外表现有效；③使用过抗TNF-α单抗的患者再使用其它生物制剂时疗效会下降，但小分子药物乌帕替尼的疗效受先前使用抗TNF-α单抗的影响较小，可作为最佳的二、三线制剂。乌司奴单抗疗效所受影响也较小；④阿达木单抗或乌司奴单抗可以皮下注射，方便实现部分患者的居家治疗要求。关于生物制剂和小分子药物的安全性方面：①维得利珠单抗、乌司奴单抗引起的相关严重感染发生率低，激活结核和乙肝病毒性肝炎的概率较小，而由于维得利珠单抗的肠道选择性，治疗中感染的概率可能更少（肠道感染除外）；②抗TNF-α单抗制剂、乌帕替尼可能会增加机会感染和严重感染的发生；③乌帕替尼增加带状疱疹、血栓形成发生率；④对有恶性肿瘤病史患者，目前研究证据显示维得利珠单抗和乌司奴单抗似乎不会增加恶性肿瘤复发和新发肿瘤的风险。对现症肿瘤患者，还没有充分证据支持使用何种生物制剂及如何使用。了解生物制剂和小分子药物特点及安全性后，我们就会知道生物制剂和小分子药物治疗炎症性肠病的一些选药规律：①有肠外表现的可选用英夫利昔单抗、阿达木单抗或乌司奴单抗，例如，合并强直性脊柱炎首选英夫利昔单抗，合并银屑病首选乌司奴单抗；②合并瘘管的首选英夫利昔单抗，次选阿达木单抗或乌司奴单抗；③对既往有严重感染史、恶性肿瘤史、全身合并病多、老年等需要特别关注安全性的患者，维多利珠单抗或乌司奴单抗是最佳的选择。最后，药物的选择更需要结合疾病预后不良因素及疾病严重程度等方面考虑药物治疗的疗效问题。关于疾病预后不良因素，克罗恩病有年轻、肛周病变、穿透/狭窄疾病行为、病变范围广泛、深溃疡、回肠或回结肠型、严重直肠病变、吸烟；溃疡性结肠炎有年轻、广泛结肠炎、初发病时炎症活动度高、激素治疗频繁复发、合并原发性硬化性胆管炎等。对于诱导和维持中重度克罗恩病的缓解，作为一线生物制剂，可选择英夫利昔单抗或阿达木单抗；对抗TNF-α单抗原发失效者首选乌司奴单抗，英夫利昔单抗继发失效者选择阿达木单抗或乌司奴单抗；乌帕替尼对生物制剂无效的难治性克罗恩病有效。如评估治疗风险较高，中等严重程度的克罗恩病一线药物治疗可选维得利珠单抗，二线药物治疗可选乌司奴单抗；克罗恩病重度严重程度，一线药物治疗可选乌司奴单抗，二线药物治疗可选抗TNF-α单抗。对于诱导和维持中重度溃疡性结肠炎的缓解，英夫利昔单抗和维得利珠单抗均可作为一线生物制剂；如从安全性及长期维持治疗可持续性考虑，可选维得利珠单抗；对于急需控制疾病活动性的病情偏重的中重度溃疡性结肠炎，由于维得利珠单抗起效较慢，可选择英夫利昔单抗；对抗TNF-α单抗原发或继发失效者，可替换为乌帕替尼。对有复发高危因素的克罗恩病术后患者，如年轻、病程短、广泛小肠切除（＞50cm）、既往肠切除史、穿透性病变、合并肛瘘、吸烟等，预防复发仍以抗TNF-α单抗（主要是英夫利昔单抗）为首选。如果患者是在使用抗TNF-α单抗过程中发生并发症而接受手术，则术后可考虑乌司奴单抗或维得利珠单抗。如果患者是在使用某一生物制剂过程中发生并发症而接受手术，或在使用某一生物制剂预防术后复发失败，则应换用另一种作用机制不同的生物制剂。
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