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紫杉醇是强效抗癌化疗药物，1971年首次从太平洋紫杉被分离出，1992年起被批准用于治疗乳腺癌和胰腺癌等多种癌症，目前已被列入世界卫生组织基本药物标准清单。不过，紫杉醇不溶于水、药物代谢动力学和肿瘤渗透性较差、对健康组织毒性较大、不良反应难以耐受，疗效受到限制。几十年来，人们想方设法开发各种制剂解决紫杉醇局限性，但是美国食品药品监督管理局至今仅批准两种紫杉醇制剂：泰素和凯素。泰素采用聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇配制紫杉醇，虽然可提高紫杉醇水溶性，但是也可引起严重过敏反应，临床给药前需要先用抗组胺药以及皮质激素预防过敏。凯素采用白蛋白配制紫杉醇，往往比泰素更安全，可以减少与泰素相关有害副作用，可惜并未显著改善药物代谢动力学和肿瘤渗透性，临床疗效并不令人满意。因此，需要开发更安全、更有效的制剂增强紫杉醇治疗有效性和安全性，既让紫杉醇到达肿瘤细胞，又减少对正常细胞的伤害。
2025年8月21日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表美国亚利桑那大学的研究报告，首次将紫杉醇包裹于鞘磷脂纳米囊泡，可以改善药物代谢动力学，更有效地将紫杉醇输送到三阴性乳腺癌和晚期胰腺癌的肿瘤细胞内，增强疗效并且降低对健康组织的毒性。
鞘磷脂由鞘氨醇、脂肪酸、磷酸、胆碱或乙醇胺组成，广泛分布于细胞质膜、内质网、线粒体，是各种神经组织膜和红细胞膜的主要结构脂质之一。纳米相当于毫米的百万分之一，纳米囊泡是纳米颗粒形式之一，经常被科学家用于递送药物。
该研究首先将紫杉醇通过化学方法与鞘磷脂连接，形成纳米囊泡，该结构使药物能够被更好地输送到肿瘤内，并在血液循环中停留更长时间，积聚于肿瘤部位，而较少积聚于健康组织中。
由于肿瘤微环境通常呈弱酸性，该研究为了增强肿瘤渗透性，利用智能阳离子化吸附促进胞吞转运机制，将对酸碱度极其敏感的氮杂环庚烷结合于紫杉醇鞘磷脂纳米囊泡。随后，该研究为了减少药物被体内巨噬细胞吞噬、减慢药物在体内被清除的速度，利用防止巨噬细胞吞噬的信号分子CD47自身肽遮蔽纳米囊泡表面，发出“别吃我”的信号。由此产生CD47自身肽＋氮杂环庚烷＋紫杉醇鞘磷脂纳米囊泡，如果同时联合吉西他滨（胰腺癌）或者卡铂（乳腺癌）并对不同的药物比例进行筛选，按最佳比例装入纳米囊泡，对于晚期KPC胰腺癌小鼠可增强肿瘤抑制作用并清除转移病灶，对于4T1三阴性乳腺癌雌性小鼠可预防术后肿瘤复发并延长生存，优于紫杉醇＋吉西他滨或卡铂，CD47自身肽＋氮杂环庚烷＋紫杉醇鞘磷脂纳米囊泡也优于泰素和凯素等其他紫杉醇纳米制剂。
最后，将该纳米囊泡用于包装喜树碱类化疗药物治疗结肠癌小鼠，也证明其普遍适用性。同样方法可以用于化疗药物联合免疫治疗，从而利用免疫系统对抗癌症，该研究团队正在努力收集更多临床前数据，以更好地了解该平台的应用前景，目标是将其推进至首次人体临床研究。该平台可以涵盖多种肿瘤类型，为那些迫切需要更好疗法的患者提供治疗。
因此，该研究结果表明，紫杉醇新型制剂可以对紫杉醇进行改造，使其更好地到达并渗入肿瘤，从而改善药物输送，同时减少副作用，还可能有助于克服其他化疗药物常见局限性，为治疗癌症等疾病奠定大有希望的新平台，故有必要进一步开展人类临床研究进行验证。
Nat Cancer. 2025 Aug 21. IF: 28.5
A sphingolipid-derived paclitaxel nanovesicle enhances efficacy of combination therapies in triple-negative breast cancer and pancreatic cancer.
Zhiren Wang, Wenpan Li, Yanhao Jiang, Teng Ma, Mengwen Li, Shuang Wu, Tuyen Ba Tran, Leyla Estrella Cordova, Ethan Lin, Aaron James Scott, Jennifer Erdrich, Joyce Schroeder, Pavani Chalasani, Jianqin Lu.
The University of Arizona, Tucson, AZ, USA; The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ, USA; The University of Arizona College of Medicine, Tucson, AZ, USA; George Washington University, Washington, DC, USA.
Taxol and Abraxane, the US Food and Drug Administration-approved paclitaxel (PTX) formulations, have revealed hypersensitivity due to excipients and mediocre efficacy due to insufficient tumor penetration, respectively. Here we developed a sphingolipid-derived PTX nanovesicle (paclitaxome) via covalently conjugating PTX to sphingomyelin, which improved pharmacokinetics and enhanced efficacy in metastatic triple-negative breast cancer and pancreatic cancer female mice and reduced myelosuppression. To bolster tumor penetration and reduce phagocytosis, we engineered a cationization-enabled transcytosis machinery by installing an ultra-pH-sensitive azepane (AZE) probe into paclitaxome and masked nanovesicle surface with a CD47 ‘self’ peptide (CD47p). The resulting CD47p/AZE-paclitaxome synchronized the co-delivery of gemcitabine or carboplatin to boost tumor inhibition and eradicate metastasis in late-stage KPC-Luc pancreatic cancer model and prevent tumor relapse and extend survival in postsurgical 4T1-Luc2 triple-negative breast cancer model in female mice. CD47p/AZE-paclitaxome also outperformed previous promising PTX nanoformulations. Finally, the series of nanoparticle modifications was applied to camptothecin, demonstrating its generalizability.
DOI: 10.1038/s43018-025-01029-72
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