随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）等“脑老化相关疾病”发病率持续上升。越来越多的研究提示：清除大脑中的毒性蛋白和代谢废物，是延缓脑衰老的关键步骤。而一个在 2015 年才正式被发现的系统——脑膜淋巴系统（meningeal lymphatic system），正逐渐成为“保护大脑、延缓衰老”的重要靶点。
近日，中山大学附属第七医院团队在 Journal of Lipid Research 发表研究“Long-term Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation Improves Meningeal Lymphatic Function During Brain Aging in Mice”，提出长期补充 Omega-3 多不饱和脂肪酸（Omega-3 PUFAs，如 DHA、EPA）不仅能改善老龄小鼠的认知与运动功能，还能通过保护脑膜淋巴系统，促进淋巴引流、减少毒性蛋白堆积、缓解炎症，从而延缓脑衰老。
这项工作从“脂肪营养学 × 脑淋巴系统 × 脑老化”三个领域交叉切入，为人类脑衰老防治提供了全新的方向。
一、为什么研究 Omega-3 PUFAs对大脑的作用？
Omega-3 PUFAs是大脑结构的重要组成成分，被认为具有：抗炎作用、调节神经元膜结构、参与突触可塑性、影响神经炎症和能量代谢等功能。此前研究显示，Omega-3 PUFAs能促进脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除，但其是否能长期改善脑老化、保护脑膜淋巴系统，尚未明确。本研究正是基于这一关键科学问题展开。
二、研究如何进行？
研究团队将 12 月龄的 C57BL/6J 小鼠随机分为三组：普通饲料（对照组）、低剂量 Omega-3 PUFAs处理组、高剂量 Omega-3 PUFAs处理组。持续干预 12 个月，直到小鼠达到 24 月龄（相当于人类 70 岁左右），在 24 月龄终点系统评估认知功能、行为表现、神经元变化、代谢废物和毒性蛋白水平，并重点观察脑膜淋巴结构与引流能力。
三、关键发现 1：长期补充 Omega-3 PUFAs让老龄小鼠“更聪明、更灵活”
结果显示，无论低剂量还是高剂量补充，Omega-3 PUFAs均显著提高了小鼠脑中 DHA 和 EPA 的含量，使老龄小鼠在多项行为学测试中表现更佳：它们在转棒实验中维持平衡的时间更长，在立杆实验中转身和下杆速度更快，焦虑行为减少，对新物体的识别能力增强，在水迷宫中也表现出更强的空间学习与记忆能力。这意味着长期 Omega-3 PUFAs补充能够有效改善老龄大脑的运动协调和认知功能。
图一、Omega-3 PUFAs补充改善老龄小鼠的运动协调和认知功能
四、关键发现 2：Omega-3 PUFAs保护神经元，减少毒性蛋白和代谢废物堆积
在组织学层面，研究发现 Omega-3 PUFAs能显著减少皮层与海马的神经元丢失，尤其是 CA1 和 CA3 区的神经元密度得到明显保护。凋亡相关蛋白 BAX 下调、Bcl-2 上调，提示 Omega-3 PUFAs能抑制年龄相关的神经元凋亡。此外，代谢产物 NADPH、Succinyl-CoA、cAMP 在老龄大脑中通常呈病理性堆积，会损害线粒体功能、加重氧化应激损伤，而 Omega-3 PUFAs能有效降低这些代谢物含量。同时，p-Tau 和内源性 Aβ1-42 均明显减少，说明大脑中毒性蛋白的清除能力得到显著增强。
图二、Omega-3 PUFAs保护神经元
图三、Omega-3 PUFAs减少毒性蛋白和代谢废物堆积
五、关键发现 3：“脑膜淋巴系统”因补充Omega-3 PUFAs而受益
更具突破性的是，研究揭示了 Omega-3 PUFAs对脑膜淋巴系统的保护作用。随着年龄增长，脑膜淋巴管会发生萎缩、变细，网络结构简化，导致脑脊液和废物的引流能力下降。而在补充 Omega-3 PUFAs的小鼠中，脑膜淋巴管的直径明显增加，网络更复杂，Prox1、Foxc2 等维持淋巴管结构的关键分子表达上调，提示淋巴系统的结构性退化被显著逆转。通过向纹状体注射 FITC-Aβ 进行淋巴引流实验，研究者发现 Omega-3 PUFAs小鼠脑内残留的 Aβ 明显减少，而颈深淋巴结内的荧光显著增加，这直接证实了 Omega-3 PUFAs能增强脑膜淋巴引流能力，使毒性蛋白更顺畅地排出。
图四、Omega-3 PUFAs促进脑膜淋巴系统重塑
六、机制推测：通过 VEGF-C 与 PI3K-AKT-mTOR 途径维持脑膜淋巴结构
在机制层面，Omega-3 PUFAs促进了 VEGF-C（一种维持和扩展淋巴管的关键因子）的表达，其受体VEGFR3的表达也相应上调。进一步检测显示，PI3K-AKT-mTOR 信号通路在 Omega-3 PUFAs小鼠中显著磷酸化激活，而该通路是诱导 VEGF 家族表达的重要分子轴。因此，研究认为 Omega-3 可能通过激活 PI3K-AKT-mTOR 促进 VEGF-C 表达，从而推动脑膜淋巴系统的重塑与功能恢复。尽管因果关系仍需未来通过特异性基因敲除模型验证，但目前的证据已提供了较为完整的机制链路。
图五、Omega-3 PUFAs通过 VEGF-C 与 PI3K-AKT-mTOR 途径维持脑膜淋巴结构
七、关键发现 4：免疫更平衡，炎症更少
Omega-3 PUFAs还改善了大脑的免疫微环境。老龄小鼠常出现小胶质细胞过度激活，脑膜中的 T 细胞积聚也会加剧炎症。而 Omega-3 小鼠的小胶质激活显著减少，脑膜 T 细胞数量也明显下降。更重要的是，VCAM-1 在大脑、脑膜和深颈淋巴结中均呈下调，这意味着免疫细胞黏附与浸润减少，神经炎症得到有效缓解，提示 Omega-3 PUFAs能从脑实质与脑膜两个层面有助于维持中枢神经系统内的e免疫稳态。
图六、Omega-3 PUFAs维持大脑的免疫微环境稳态
结论：Omega-3 PUFAs是潜在的“脑衰老营养干预剂”
总体而言，这项研究首次从结构、功能和分子机制层面系统证明：长期补充 Omega-3 PUFAs不仅能改善老龄大脑的认知、行为和神经元健康，还能通过构建更健康的脑膜淋巴系统来增强大脑的清除能力，减少毒性蛋白和代谢废物堆积，缓解神经炎症并调节免疫稳态。更令人振奋的是，这些保护作用在低剂量组与高剂量组之间并无显著差异，提示适量持续补充 Omega-3 PUFAs即可能达到最佳效果，无需依赖高剂量补充。本研究为“营养干预延缓脑衰老”提供了新的科学证据，也强调了脑膜淋巴系统作为未来脑衰老和神经退行性疾病治疗靶点的巨大潜力。