为推广病理学科知识，深化新技术与新理念的应用，推动病理亚专科的发展，复旦病理联合邵逸夫医院隆重推出《浙大邵逸夫医院病理科亚专科学术讲座第二期》。

本期将第八讲课程笔记《成人型弥漫性胶质瘤的诊断思路》做了归纳整理，以供病理同仁共同学习交流。

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内容梗概

2021年第5版WHO CNS肿瘤分类将临床病理特征与分子特征密切结合起来，强调分子改变在 CNS 肿瘤分类中的作用。

CNS肿瘤诊断：年龄+部位+病史+影像学+形态学+IHC+分子

1-是否胶质瘤？

  • 肿瘤细胞分布不均，有异型性

2-是否弥漫性？

  • 影像学

  • 术中所见

  • 组织学：沿血管分布、沿软脑膜播散、卫星现象、沿轴突分布

3-分型分级

  • 星形细胞瘤，IDH突变型（CNS WHO 2/3/4级）

  • 少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型（CNS WHO 2/3级）

  • 胶质母细胞瘤，IDH野生型（CNS WHO 4级）

IHC

  • IDH1 R132H：定位于细胞浆（核）；70%位于额叶，其次为颞叶、岛叶；好发于20~50岁

  • 假阳性：泡沫细胞，血管周纤维细胞、坏死组织、细胞膜阳性

  • IDH1和IDH2突变互斥！

  • P53：抑癌基因，正常P53蛋白半衰期为6~30分钟，突变型P53在半衰期后依然可检测到

  • 胶质瘤中>10%强阳性为突变，≥30%阳性更可靠

  • ATRX：基因突变抑制蛋白表达，显示ATRX缺失，判读阈值未定

  • 与IDH突变（仅幕上）和P53突变密切相关，与1p/19q互斥

  • 内对照：血管内皮及背景中正常神经元或胶质细胞阳性

案例1

患者男性，25岁，因“反复头痛头晕半年余，突发意识模糊5小时”入院。

颅脑MR增强：右侧颞叶囊实性占位，胶质瘤？邻近侧脑室受压狭窄，中线结构左移。

手术记录：可见颞部为主实质性占位，约7*8*8cm大小，呈鱼肉状，血供一般，与周围脑组织边界不清，病变内有部分血凝块及囊性液体。

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病理特点：

弥漫浸润性生长

星形细胞为主，部分肥胖型；部分细胞少突样

部分细胞密度稍低，有微囊形成；部分细胞密度增加，异型明显

血管内皮增生，无坏死， Ki67高增殖

IDH1突变，ATRX缺失，P53突变

病理诊断：

1、组织学诊断：弥漫性高级别胶质瘤

2、组织学分级：3级或以上

3、分子检测：IDH1 R132H突变型（Sanger测序法）、ATRX 缺失（IHC法）、P53 突变型（IHC法）、H3K27M 阴性（IHC法）、MGMT启动子甲基化 阳性（MSP荧光探针法）、TERT野生型（Sanger测序法）

4、整合诊断：星形细胞瘤，IDH 突变型，CNS WHO 4级

案例2

患者男性，64岁，因“记忆力下降1年”入院。

颅脑MR增强：右侧颞叶、岛叶占位，低级别胶质瘤首先考虑。

手术所见：右侧颞、岛叶为主肿瘤组织，色灰白，鱼肉样，质软，血供一般，边界欠清。

病理特点：

  • 弥漫浸润性生长

  • 少突样细胞，低级别

  • IDH1突变，ATRX缺失，P53突变

  • 检测到19q缺失，未检测到1p缺失

  • CDKN2A未见纯合性缺失

病理诊断：

1、组织学诊断：弥漫性胶质瘤

2、组织学分级：2级

3、分子检测：IDH1 R132H 突变型（Sanger测序法）；ATRX 缺失（IHC法）；P53 突变型（IHC法）；H3K27M 阴性（IHC法）；MGMT启动子甲基化 阳性（MSP荧光探针法）；1p/19q 杂合性共缺失 阴性（FISH法）；TERT 野生型（Sanger测序法）；CDKN2A/B 缺失 阴性（FISH法）

4、整合诊断：星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 2级

星形细胞瘤，IDH突变型

基本标准（Essential）：

1）弥漫浸润性胶质瘤

2）IDH1 R132或IDH2 R172突变

课程笔记 | 甘艺老师《成人型弥漫性胶质瘤的诊断思路》

3）ATRX核表达缺失或ATRX突变或无1p/19q整条染色体臂缺失

理想标准（Desirable）：

1）TP53突变或>10%肿瘤细胞P53核强阳性

2）甲基化谱系符合IDH突变型星形细胞瘤

3）形态学符合星形细胞分化

除了CDKN2A/B纯合性缺失与较短的生存期相关，在儿童和年轻人的IDH突变型星形细胞瘤出现错配修复基因突变也提示预后较差，建议纳入WHO 4级管理

案例3

患者男，42岁，因“头晕伴恶心呕吐2日”入院。

颅脑MR增强：右侧额顶叶血肿，右侧脑室受压，中线结构左移；右侧额顶颞部少许硬膜下血肿。

手术所见：右额顶部脑内巨大血肿破出皮层，大量暗红色血液伴血凝块，量约40ml，清除血凝块后术腔多处渗血表现，电凝止血，生理盐水冲洗未见活动性渗血；术中未见明显肿瘤，血管畸形团等异常结构，部分血肿送常规病理。

病理特点：

  • 大片血凝块，局灶见少量细胞，细胞一致、丰富，围绕血管生长呈假菊形团样

  • 血管内皮增生

  • IDH1突变，ATRX野生型，P53野生型

  • 1p/19q 检测到共缺失

  • 鉴别幕上室管膜瘤、乳头状胶质神经元肿瘤等

病理诊断：

1、组织学诊断：弥漫性高级别胶质瘤

2、组织学分级：3级或以上

3、分子检测：IDH1 R132H 突变型（Sanger测序法）、ATRX 野生型（IHC法）、P53 野生型（IHC法）、H3K27M 阴性（IHC法）、MGMT启动子甲基化 阳性（MSP荧光探针法）、1p/19q 共缺失（FISH法）、TERT 野生型（Sanger测序法）

4、整合诊断：少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型，CNS WHO 3级

少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型

基本标准（Essential）：

1）弥漫浸润性胶质瘤

2）IDH1 R132或IDH2 R172突变

3）1p/19q整条染色体臂共缺失

理想标准（Desirable）：

1）甲基化谱系符合少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失

2）ATRX核阳性表达

3）TERT启动子突变

CNS WHO 3级诊断标准：

IDH突变及1p/19q共缺失的弥漫性胶质瘤+以下1项或以上标准：

1）组织学高级别特征（间变）

2）CDKN2A纯合性缺失

案例4

患者男性，52岁，因“右侧肢体麻木伴抽搐1天”入院。

颅脑MR增强：左侧半卵圆中心及扣带回占位，胶质瘤考虑。

手术记录：病变质地稍韧，血供一般，与周围脑组织边界不清。

病理特点：

弥漫性低级别胶质瘤

IDH野生型，ATRX野生型，P53野生型

TERT启动子 C228T突变

EGFR 扩增阴性，7/10号染色体数目未见异常

病理诊断：

1、组织学诊断：弥漫性胶质瘤

2、组织学分级：2级

3、分子检测：IDH1/2 野生型（Sanger测序法）、ATRX 野生型（IHC法）、P53 野生型（IHC法）、H3K27M 阴性（IHC法）、MGMT启动子甲基化  阳性（MSP荧光探针法）、TERT启动子  C228T突变型（Sanger测序法）、EGFR 扩增 阴性（FISH法）、7/10号染色体数目未见异常（FISH法）

4、整合诊断：胶质母细胞瘤，IDH 野生型，CNS WHO 4级

胶质母细胞瘤，IDH野生型

基本标准（Essential）：

1）IDH野生型，H3野生型，弥漫性星形细胞瘤

2）并满足以下1项或以上：

微血管增生

坏死

TERT启动子突变

EGFR基因扩增

+7/-10染色体拷贝数变异

理想标准（Desirable）：

甲基化谱系符合IDH野生型胶质母细胞瘤

  • IDH 野生型胶质母细胞瘤的分子诊断首先需证实 IDH 和 H3 为野生型，对于年龄≥55 岁，只要IDH1 p.R132H 免疫组织化学阴性染色，瘤组织显示微血管增生、坏死，且非中线部位发生及无低级别胶质瘤病史，则可直接诊断IDH野生型胶质母细胞瘤，无需分子检测。

  • 而对于年龄<55岁患者或有低级别胶质瘤病史或 ATRX 表达丢失，如果 IDH1 p.R132H免疫组织化学阴性则需行 IDH基因检测，以排除某些少见 IDH1 或 IDH2 突变。

  • 如累及中线脑结构，则需排除 H3 p.K28M（K27M）的突变；而累及大脑半球的，尤其是年轻患者，需排除儿童型H3.G34突变的弥漫性半球胶质瘤。

总结

整合诊断一方面从肿瘤起源和启动基因角度提供基于形态学表型和基因型表型的动态分类，另一方面从临床诊疗和预后角度将具有相似生物学标志物的肿瘤分组，从而对生物学行为和基因特征相似的实体予以相似的靶向药物等新疗法。

END