正常乳腺组织,无论维持稳定状态,还是转变为乳腺癌,都离不开与其他组织各种细胞的协作。不过,不同类型的细胞如何在不同组织微环境内协作实现维稳或促癌,在很大程度上仍不明确。

  2025年5月28日,全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表中国科学院院士、北京大学生物医学前沿创新中心主任、北京大学生命科学学院终身讲席教授、重庆医科大学新任校长张泽民等学者的研究报告,系统分析了人体健康组织跨组织细胞模块协作特征,揭示了它们随着时间和空间分布的动态变化和表现形式关联,以及如何形成癌症。

  该研究首先对35种人体组织706份健康标本单细胞基因转录公开数据库进行分析,构建了包括229万个细胞的人体跨组织单细胞图谱,揭示了不同组织的细胞组成存在显著差异。随后,根据细胞丰度协方差,确定12个具有不同细胞组成、组织分布和空间结构的细胞模块,并利用原位空间和体内影响数据,证实细胞模块内协作的细胞间信号传导。

  其中,研究者在乳腺周围结缔组织发现一组特殊的成纤维细胞(又称纤维母细胞)就像精准的钟摆,随着女性绝经的到来悄然改变节奏。这些细胞在绝经前如同活跃的信号塔,可释放炎症因子守护组织;而绝经后却发生职场转型,化身建筑工,大量分泌胶原蛋白编织致密网络,而S10S06这两个关键亚型的施工队数量锐减。更有趣的是,这些细胞在空间上重新排兵布阵:S10从均匀分布的全能工退居二线,S06则从负责乳腺小叶的专业装修队逐渐撤离。这种动态变化,就像城市改造中老工匠的退休,直接改变了乳腺组织的建筑结构。绝经后的乳腺组织像一座逐渐熄灭的烽火台,原本活跃的IL24、FAP等炎症相关基因在成纤维细胞中集体静默,这种炎症退潮可能与雌激素水平下降有关。当癌变的序曲奏响,成纤维细胞疯狂分泌的胶原蛋白不再是保护网,反而成了禁锢免疫细胞的钢铁牢笼。这颠覆了传统认知,我们总以为衰老伴随全身炎症加剧,但乳腺作为生殖器官,反而上演着局部和平演变,这种特异变化,为理解绝经后乳腺癌风险变化提供了全新视角。这种动态变化如同身体的季节更替,不仅解释了为何绝经后乳腺癌风险上升,更为早期预警提供了生物钟般的标志物,这就像给医生配备了细胞级雷达,那些逐渐消失的成纤维细胞S10和S06可能成为绝经后乳腺健康的晴雨表,未来或许只需检测这些细胞的动态,就能在乳腺癌萌芽前捕捉到危险信号。

  研究者还在成纤维细胞中捕捉到关键基因SCGB2A2异常活跃,就像藏在深海的警报浮标,在乳腺癌发展初期就开始闪烁。更令人振奋的是,这种信号还能在血液中检测到,为无创早期筛查点燃了希望之光。未来或许只需验血,就能在癌细胞尚未形成肿瘤时,捕捉到这场静默叛乱的蛛丝马迹。针对COL1A1COL3A1等特定胶原亚型的靶向药物,或许能像分子剪刀般剪开肿瘤的防护罩,让免疫治疗重获用武之地,这为三阴性乳腺癌等难治类型提供了全新破局思路。通过追踪成纤维细胞的动态轨迹,研究者绘制出绝经过程的分子航海图,这不仅有助于评估个体患癌风险,更能为激素替代疗法提供精准指导,就像为每位女性定制的健康罗盘,在规避乳腺癌风险的同时,平稳度过绝经后的惊涛骇浪。

  此外,对不同癌症类型研究发现,在肿瘤进展过程中,两种类型的多细胞生态系统同时发生重塑,包括不同组织的健康组织丧失和趋同癌变生态系统出现。当乳腺癌发生时,健康的细胞社区会被肿瘤黑社会化,失去组织特异结构,同时形成新的犯罪团伙网络,形成癌症相关生态系统。黑色素瘤等皮肤癌之所以对免疫治疗反应好,正是因为保留了更多健康细胞社区的治安力量。这对乳腺癌治疗有重要启示:未来可能需要双管齐下,既要打击肿瘤细胞,也要修复健康的社区治理体系。比如针对成纤维细胞设计药物,重建有利于免疫细胞作战的微环境。

  因此,该研究如同显微镜下的细胞史诗,以单细胞测序技术为笔,在人类组织的广袤版图上谱写出多细胞协作的壮丽乐章。该研究结果揭示了健康组织和癌症组织多细胞生态系统的基本组织原则,为进一步研究不同环境下组织水平的功能协作奠定了基础。人体成纤维细胞本是编织生命之网的温柔绣娘,却在癌变的蛊惑下,将金丝银线化作困住希望的铁网,而科学家的使命,就是找到重铸金针的秘法,让这些迷失的绣娘重新绣出健康的纹样。该研究不仅揭开了乳腺癌微环境的层层面纱,更让我们看到:在生命精妙的细胞协奏曲中,每个声部的失调都可能引发疾病的和弦,而读懂这些细胞乐谱,正是谱写治愈乐章的前奏。癌症不仅是基因突变,更是细胞社会的系统失灵。而绝经带来的组织重构,既是风险也是机遇,就像城市改造更新时既会出现治安盲区,也可能孕育新的秩序。这种视角的转换,为乳腺癌防治开辟了全新战场:未来我们或许能用社区重建的思路对抗癌症,让健康的细胞社会自发压制肿瘤的黑帮势力。





绝经后正常乳腺如何向乳腺癌转变

Nature. 2025 May 28. IF: 50.5

Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer.

Shi Q, Chen Y, Li Y, Qin S, Yang Y, Gao Y, Zhu L, Wang D, Zhang Z.

Peking University, Beijing, China; Chongqing Medical University, Chongqing, China; Institute of Cancer Research, Shenzhen Bay Laboratory, Shenzhen, China.

The multicellular coordination that underlies tissue homeostasis and disease progression is of fundamental interest. However, how diverse cell types are organized within tissue niches for cohesive functioning remains largely unknown. Here we systematically characterized cross-tissue coordinated cellular modules in healthy tissues, uncovering their spatiotemporal dynamics and phenotypic associations, and examined their rewiring in cancer. We first compiled a comprehensive single-cell transcriptomic atlas from 35 human tissues, revealing substantial inter-tissue variability in cellular composition. By leveraging covariance in cellular abundance, we identified 12 cellular modules with distinct cellular compositions, tissue prevalences and spatial organizations, and demonstrated coordinated intercellular communication within cellular modules using in situ spatial and in vivo perturbation data. Among them, two immune cellular modules in the spleen showed contrasting chronological dynamics with ageing. Analysis of multicellular changes in the breast revealed a menopausal trajectory associated with fibroblast dynamics. Furthermore, interrogation across cancer types uncovered simultaneous rewiring of two types of multicellular ecosystem during tumour progression, including the loss of tissue-specific healthy organization and the emergence of a convergent cancerous ecosystem. These findings reveal fundamental organizing principles of multicellular ecosystems in health and cancer, laying a foundation for further investigations into tissue-level functional coordination across diverse contexts.

PMID: 40437094

DOI: 10.1038/s41586-025-09053-4