2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）临床常见，可导致终末期肾病（ESRD），增加心血管不良事件和死亡风险[1]。与其他地区人群相比，包括我国在内的亚洲 T2D 相关 CKD 患者面临高蛋白尿水平、高 ESRD 进展及死亡风险的三重风险[2-4]。持续的蛋白尿是导致肾功能恶化和心血管风险升高的独立危险因素[1,5-7]。因此，针对白蛋白尿的治疗越早、控制水平越低，心肾的保护作用就越显著[5]。
新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮，已被证实对 T2D 相关 CKD 患者，可显著降低蛋白尿，具有显著的肾脏及心血管保护作用，国内外权威指南推荐对于尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥ 30 mg/g 的 T2D 相关 CKD 患者，尽早使用非奈利酮以降低远期心肾不良事件进展风险[1,8]。
本文特邀肾内领域知名专家——大连医科大学附属第一医院林洪丽教授、上海交通大学医学院附属新华医院蒋更如教授、中南大学湘雅二医院孙林教授，聚焦非奈利酮病理生理机制和临床研究进展解读，指导其在临床中的合理使用。
大连医科大学附属第一医院林洪丽教授：
明确蛋白尿治疗靶目标：
The lower，the better
持续的蛋白尿是导致肾功能恶化和心血管风险升高的独立危险因素[6,7]，相较于估算肾小球滤过率（eGFR），UACR 是反映早期肾功能损伤的更敏感指标[9]，UACR ≥ 30 mg/g 是早期心肾风险升高的预警信号。既往研究表明，在 T2D 相关 CKD 微量白蛋白尿时干预，可显著延迟进展至 ESRD 的时间[1,9]。因此，在微量白蛋白尿阶段尽早实现蛋白尿达标，尿白蛋白更易转阴，对延缓心肾病理进展、避免不良心肾事件至关重要[1]。
基于循证证据，《慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022 年版）》首次提出 T2D 相关 CKD 患者的蛋白尿控制目标为 UACR < 30 mg/g[10]；《延缓慢性肾脏病进展临床管理指南（2025 年版）》进一步强调：在可耐受前提下应最大程度降低蛋白尿水平，理想目标为尿常规检测转阴（推荐等级 A）[5]。然而，当前 T2D 相关 CKD 患者蛋白尿治疗现状并不理想。研究显示，对于 T2D 合并蛋白尿患者，即使接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗 2 年后，仍然有 80% 的患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥ 0.5 g/d。该研究表明，尽管已经使用了足量 RASi，T2D 相关 CKD 患者蛋白尿达标仍然面临挑战[11]；EMPA-KIDNEY 二次分析显示，钠-萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）治疗后蛋白尿降幅未超过 30%，而持续的蛋白尿会通过损伤肾小球滤过膜和肾小管细胞，促进肾小球硬化和肾间质纤维化，加速 ESRD 风险[12]。
肾间质炎症导致的间质纤维化是 CKD 进展至 ESRD 的关键病理机制。尽管糖尿病肾病并不属于典型的免疫性疾病，但其整个病程均伴随着持续的低度炎症反应。蛋白尿可引发肾间质炎症和纤维化，从而加速肾脏纤维化的进展。因此，对于 T2D 相关 CKD 患者，应尽早阻断炎症和纤维化，并有效控制蛋白尿达标，以延缓肾功能下降，预防不良心血管事件的发生[1,5,8]。
图 1 T2D 相关 CKD 患者蛋白尿干预最佳时机和治疗靶目标[1,5,10]
上海交通大学医学院附属新华医院蒋更如教授：
非奈利酮直接阻断炎症和纤维化
直击疾病本质
既往针对 T2D 相关 CKD 的治疗主要集中于干预血流动力学和代谢途径，未能实现全面的抗炎和抗纤维化作用。例如，「醛固酮逃逸」使得 RASi 未能完全阻断炎症和纤维化；「代谢记忆效应」也导致 SGLT2i 同样无法实现直接的抗炎和抗纤维化作用的原因。而盐皮质激素受体（MR）的发现为靶向炎症和纤维化的治疗提供了有效靶点[8]。
MR 广泛分布于上皮和非上皮细胞，过度激活的 MR 能够促进活性氧生成、介导组织炎症反应并促进纤维化，从而导致心肌肥大、心室重构、肾小球肥大和肾小球硬化等一系列心肾损伤，增加不良心肾事件的风险。特别是在我国，普遍存在的盐敏感基因背景和高盐饮食习惯会通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及 Rac1 等多种途径激活 MR，进一步加重 CKD 和心血管疾病的进展。因此，全面阻断 MR 的过度激活是有效抑制炎症和纤维化的关键策略，特别适合中国人群[8]。
作为一种新型 nsMRA，非奈利酮通过全面阻断 MR 的过度活化，实现了独立于改善血流动力学的直接抗炎和抗纤维化作用[8]。FIGARO-BM 研究显示，非奈利酮可显著改善 373 种炎症和纤维化相关生物标志物水平[13]。临床研究显示，非奈利酮治疗 4 个月即可显著改善 T2D 相关 CKD 患者炎症和纤维化指标[14]。
与传统甾体类 MRA 不同，非奈利酮具有创新的非甾体高选择性分子结构，能够稳定地与 MR 结合，表现出更高的选择性和更强的亲和力，因而在抗炎和抗纤维化方面作用更加显著。非奈利酮在肾脏与心脏组织中呈 1:1 均衡分布，能够实现肾脏与心脏的同时保护。此外，非奈利酮的半衰期仅为 2 小时，几乎没有活性代谢产物，降低了高钾血症的发生风险且临床易管理。这些独特的药理特性使非奈利酮能同时兼顾疗效与安全性[8]。
图 2 MRA 作用机制[15]
中南大学湘雅二医院孙林教授：
非奈利酮有效逆转蛋白尿
保护肾功能
治疗蛋白尿早期达标对于改善我国 T2D 相关 CKD 患者心肾远期预后至关重要[1-4]。非奈利酮通过精准阻断 MR 的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，为 G1～G4 期的广泛 T2D 相关 CKD 患者提供了肾脏和心脏的双重获益。其疗效和安全性已经 FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 研究及两者的汇总分析 FIDELITY 研究充分验证[16-18]。尤其是在中国人群中，非奈利酮展现出更显著的蛋白尿逆转效应和肾脏获益，更加契合中国临床实践的特异性治疗需求[19,20]。
FIGARO-DKD 研究主要纳入了 T2D 相关 CKD 1～2 期患者。结果显示，与安慰剂相比，在 RASi 治疗的基础上接受非奈利酮治疗的患者在治疗 4 个月内 UACR 降低了 32%，且白蛋白尿分期改善比例提升至 82%，显著提升了蛋白尿逆转的可能性。尤其是在微量白蛋白尿（UACR 30～300 mg/g）亚组中，相较于安慰剂，非奈利酮治疗显著降低了 41% 的患者进展至大量蛋白尿的风险[16,21]。FIDELITY 研究的亚洲亚组数据亦显示，近 40% 伴有微量白蛋白尿的患者在非奈利酮治疗下实现了微量白蛋白尿转阴[20]。
不仅如此，非奈利酮还可有效降低 ESRD 风险。CONFIDENCE 研究：在 RASi 基础上，非奈利酮同步起始联合 SGLT2i，与基线比较，快速且显著改善 UACR 52%。较两药联合治疗（RASi GSLT2i）进一步增加 32%[22]。另外，最近对 CONFIDENCE 研究的亚组分析提示，接受 RASi 非奈利酮 SGLT2i（简称「肾三联」）治疗的 T2DM-CKD 患者的 eGFR 下降曲线模较 RASi SGLT2i 组可更能延缓肾功能下降，有效推迟透析时间长达 12 年，且越早启动这一治疗，心血管和肾脏事件的风险越低[23]。
图 3 FIGARO-DKD 事后分析[21]
图 4 CONFIDENCE 亚组分析：eGFR 下降曲线模拟[23]
小结
综上所述，蛋白尿作为T2D相关CKD管理的核心指标，在 T2D 相关 CKD 的治疗中十分关键。非奈利酮作为 T2D 相关 CKD 治疗的基石药物之一，通过直接抗炎和抗纤维化双机制，在病理层面直接阻断炎症和纤维化，在临床层面同步实现蛋白尿逆转，协同斩断心肾事件链，为 G1～G4 期的广泛 T2D 相关 CKD 患者提供了肾脏和心脏的双重获益。
在临床实践中，对于 T2D 相关 CKD 患者，早期启动非奈利酮治疗是最大化患者临床获益的关键。FIDELITY 亚组分析显示，早期开始非奈利酮治疗与更显著的心血管获益趋势相关[24]。此外，真实世界研究也表明，非奈利酮可显著改善 T2D 相关 CKD 患者的 eGFR 斜率（UACR < 30 mg/g 和 UACR 30～300 mg/g 组较 UACR > 300 mg/g 组更显著）[25]。总而言之，早期启动非奈利酮治疗能够更有效地实现蛋白尿达标，延缓 eGFR 进展。
专家简介
林洪丽 教授
大连医科大学肾脏病研究所所长
大连医科大学附属第一医院肾内科主任
主任医师，二级教授，博士研究生导师
· 中国医师协会肾脏内科分会副会长
· 中华医学会肾脏病学分会副主任委员
· 中国肾脏药理学会副主任委员
· 中国医院协会血液净化中心分会副主任委员
· 辽宁省医学会肾脏病学分会主任委员
· 辽宁省医师协会肾病学医师分会会长
· 辽宁省肾脏病临床医学研究中心主任
· 获教育部新世纪优秀人才，国务院特殊津贴
· 获中国医师奖，国之名医·优秀风范
· 承担国家卫计委公益性行业专项，国家自然科学重点项目等国家级项目 20 余项，在 KI、Molecular Therapy、Biomaterial 等杂志发表 SCI 论文 120 余篇。
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蒋更如 教授
上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科
肾脏科主任，上海市罕见病诊治中心主任
博士，主任医师，博士研究生导师
· 中华医学会肾脏病分会常委兼秘书长
· 中国医师协会肾脏内科医师分会副会长
· 中国医院协会血液净化中心管理分会常委
· 中国医疗保健国际交流促进会血液净化学分会副主任委员
· 上海市医学会肾脏病分会前任主任委员
· 上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长
· 华东肾脏病协作委员会副主任委员
· 主要研究方向：肾小球疾病和遗传罕见肾脏病及终末期肾衰竭透析患者心血管事件的防治研究
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孙林 教授
中南大学湘雅二医院肾内科
一级主任医师、教授，博士生导师。学术专长: 糖尿病肾脏疾病
· 兼任中国医师协会肾脏内科医师分会常委、中华医学会肾脏病分会常委
主要学术成就：
· 较早开展 MMF 治疗狼疮性肾炎的临床研究并发表相关论文（1999）
· 中国病理生理学会肾脏病专委会创会人之一（2018）
· 首次将 MAM 引入 DN 研究，拓新了糖尿病肾病基础研究领域（2019）
· 提出「正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病」诊断标准（2016）、「肾三联」治疗糖肾方案（2024）
· 组织完成国家 1 类新药美氟尼酮多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床观察（2025）
· 制定 DKD/CKD 指南/共识：主持 2 部、牵头执笔 1 部、参与执笔 6 部
· 主编《临床肾脏病学》，《现代肾脏病学》、牵头主译《Brenner 肾脏病学》等专著
· 连续 5 年（2020～2024）入选全球前 2% 顶尖科学家榜单、2024 年 Elsevier 中国高被引学者
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
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内容策划：靳玉玲
内容审核：刘明丽
参考文献
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