自从Huisgen 在 20 世纪 60 年代证实了 1,3-偶极环化反应的协同性以来，有关这一过程的机理讨论层出不穷。在这种类型的反应中，多种1,3-偶极子已经被研究过，其中硝酮是一个特别有趣的例子。在此，萨拉曼卡大学（University of Salamanca）David Díez课题组详细介绍了手性环状硝酮（1）与不同羰基型亲偶极体之间的1,3-偶极环状加成反应，从而证实了由于亲偶极体来源的环状性质而观察到的区域发散性。当亲偶极体为非环状时，所生成的异恶唑烷具有邻位区域选择性，而间位加合物则从环状亲偶极体中获得。这一证据得到了电子计算和X 射线衍射的支持。本文研究亮点：
1. 区域选择性反转的发现：非环状亲偶极体（如甲基乙烯基酮、丙烯酸乙酯）倾向于生成邻位（ortho）区域选择性的异噁唑烷产物（2–5），且endo/exo异构体比例接近1:1）；环状亲偶极体（如2-环戊烯-1-酮、2-环己烯-1-酮）则优先形成间位（meta）区域选择性的产物（6–10），且exo异构体占绝对优势（部分底物如2(5H)-呋喃酮除外）。
2. 反应条件优化：在溶剂选择上，甲苯优于其他溶剂，因其在动力学上更有利。在温度控制上，非环状底物在25°C下产率更高（>90%），而环状底物需85°C（产率80–94%）。同时，延长反应时间会导致硝酮分解。
3. 底物范围普适性：涵盖α,β-不饱和酮、酯、内酯，但含强吸电子基的底物不反应。
4. 合成应用价值：异恶唑烷骨架是合成生物活性分子（如吡咯烷、吲哚生物碱）的关键中间体，区域选择性调控为复杂杂环的定向合成提供了新策略，尤其适用于药物化学中的立体选择性构建。
本研究通过实验与理论计算结合，揭示了环状与非环状亲偶极体在1,3-偶极环加成中的区域选择性反转机制，并提出了动力学与热力学协同控制的解释，也为后续设计高选择性反应提供了理论依据。
图1. 观察到的区域发散（图片来源：J. Org. Chem.）
图2. 环状加成反应（图片来源：J. Org. Chem.）
图3. X线结构（图片来源：J. Org. Chem.）
图4. 区域同源性结果（图片来源：J. Org. Chem.）
图5. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图6. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图7. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图8. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图9. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图10. 吉布斯自由能图（图片来源：J. Org. Chem.）
图11. 反应物的HOMO和LUMO能量、电子化学势、化学硬度值和全局亲电性指数（图片来源：J. Org. Chem.）
图12. Fukui函数和局部亲电性指数（图片来源：J. Org. Chem.）
图13. 键距离、键差和平均最终键距离（图片来源：J. Org. Chem.）