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吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物是一类重要的稠合氮杂环结构，广泛存在于多种药物活性分子与天然产物中，构成其核心骨架。近几十年来，研究焦点主要集中于开发高效构建此类结构骨架的合成方法。在众多已报道的合成策略中，串联环化反应因其原子经济性高、步骤简洁等显著优势，已成为构建复杂氮杂多环体系的有力手段。

近期，暨南大学王成明教授课题组针对这一关键问题开展了深入研究，通过区域选择性的无金属分子内串联环化反应，成功实现了多种官能团化吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的高效构建。相关研究成果已在线发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.5c02099）。

自由基串联环化用于多元稠环构建

以1,8-烯炔与N-官能化的芳基吲哚为前体的分子间串联自由基环化策略（图1a），被认为是构建吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的高效途径之一。此外，通过钯催化的C−H活化/脱羧环化级联反应构建稠合四环骨架也有部分报道（图1b）。相比之下，基于分子内串联自由基环化合成该类结构的研究仍十分有限（图1c）。特别地，对于一种实用性强、无需金属和氧化剂、且经济可行的自由基引发体系——尤其是适用于通过分子内环化路线构建四环氮杂稠合吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的反应体系——其在反应多样性、底物适用性及实际应用潜力方面，仍存在较大的探索空间。

图1. 研究背景（图片来源：J. Org. Chem.）

基于本课题组近期在杂环构建的串联自由基环化反应方面的持续探索（Org. Lett. 2022, 24, 4615–4619; Green Synth. Catal. 2024, 5, 195–199; Org. Lett. 2024, 26, 9068–9072），本文在此发展了一种简便、高效的合成策略，用于构建结构多样化的官能团化吲哚并[2,1‑a]异喹啉类化合物。该方法反应条件简洁，无需使用金属、配体、氧化剂或光敏剂等添加剂（图1d）。

图2. 底物普适性研究（图片来源：J. Org. Chem.）

该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性（图2）。各种不同取代的芳香化合物大多都能以中等至优异的收率生成所需的氮杂环产物。该反应可以顺利放大到克级规模，突出了该方法的实用性。此外，官能化的四环产物2可作为合成砌块，转化为多种有价值的化合物。例如：NCS介导的2a重排反应，得到了含有两个Csp³-Csp³季碳中心的氮杂多环化合物4a；2f在钯催化下可与苯乙炔或苯硼酸发生偶联反应，分别得到了化合物4c和2e；使用LiAlH₄对2a进行还原，可得到仲醇4b。

图3. 反应在合成中的应用（图片来源：J. Org. Chem.）

为了更深入地了解反应的机理，作者接下来进行了一系列自由基捕获实验（图4）。向反应体系中加入自由基捕获剂（如TEMPO、BHT、1,1-二苯乙烯和O₂）会显著抑制反应，导致产率下降，该现象表明反应中有自由基中间体参与。在CuCl₂存在下进行反应时，仅能检测到微量产物，这支持了单电子转移过程的存在。此外，通过直接检测到相应的α-烷基自由基加合物（5–7），为该反应路径提供了明确证据。

图4. 机理研究（图片来源：J. Org. Chem.）

根据实验结果及前期文献报道，作者提出了一个合理的反应机理（图5）。该过程始于热条件下生成的自由基中间体I。随后，该中间体与磺酰基芳香环发生5-ipso环化，生成螺环中间体II。该中间体迅速发生脱SO₂反应，产生酰胺氮自由基III。自由基III继而与炔烃官能团进行6-exo–dig环化，得到自由基中间体IV。最后，经分子内均裂芳香取代类型的环化反应，得到目标产物2a。

图5. 可能的反应机理（图片来源：J. Org. Chem.）

综上所述，作者开发了一种操作简便、成本低廉且无需金属参与的分子内串联自由基环化方法，用于合成多种官能团化的四环氮杂稠合吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。该方法具有广泛的底物耐受性，反应机理可能涉及单电子转移自由基过程。

上述研究工作的实验由硕士生冯智铭在王成明教授指导下独立完成。相关研究工作得到了广东省基础与应用基础研究基金项目(2025A1515012467)的资助。

课题组研究方向主要集中在：惰性键活化，自由基化学，杂环合成及氧化还原中性反应发展等领域。目前已在碳氢键活化，N-杂环卡宾催化的自由基反应，去芳构化，过渡金属催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。独立开展工作以来，课题组已在ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Green Syn. Catal.等国内外知名期刊上发表多篇研究论文。课题组目前有在读硕士研究生10名（含联合培养学生），已毕业硕士研究生5名。