导语
硫亚胺作为亚砜的氮杂类似物，在医药和农药领域受到了广泛关注。在合成化学中，硫亚胺还被用作通用的自由基前体、导向基团和手性配体等。近年来，过渡金属催化次磺酰胺与芳基化试剂（如芳基硼酸、芳基重氮盐等）的偶联反应逐渐成为构建硫亚胺的有效途径。然而，次磺酰胺与芳烃直接S-芳基化反应鲜有报道，且面临着诸多严峻障碍（Scheme 1）。近日，安徽农业大学俞杰教授/姚传志副教授团队报道了一种Selectfluor介导的次磺酰胺与萘酚的氧化/芳基化反应，高效实现了一系列含邻位羟基二芳基硫亚胺的合成。反应体系绿色、快速、安全，易于克级放大，无需使用预官能化的芳烃或过渡金属催化剂，具有出色的官能团兼容性（40个实例，产率高达95%）。
（图片来源：J. Org. Chem.）
前沿科研成果
首先，作者对亲电卤代试剂（氧化剂）、溶剂、反应温度、试剂比例等反应条件进行筛选，确定了最优的反应条件后，作者研究了次磺酰胺与2-萘酚进行氧化S-芳基化反应的底物范围。如Scheme 2所示，作者首先评估了不同的N-酰基取代基。苯环上带有电中性、供电子、吸电子基团或二取代基的苯甲酰胺均能兼容，以62%−95%的产率得到产物3a−3o。其中，多种常见的官能团都能很好地适应，包括烷基（甲基和叔丁基）、甲氧基、卤素（氟、氯和溴）、硝基和三氟甲基。此外，杂环酰基（如呋喃基和噻吩基）以及萘环都可兼容，能以高产率得到产物3p−3s。除芳酰基外，烷基酰基（包括特戊酰基、环丙基酰基和环己基酰基）也适用于此转化，以69%−87%的产率得到硫亚胺3t−3v。此外，作者还评估了次磺酰胺中苯硫酚基团的适用范围。苯环上的不同取代基（包括甲基、异丙基、氟、氯、溴和三氟甲基）以及杂环或稠环在标准反应条件下都能很好地适应，以良好的产率得到目标产物3w−3ah。随后，作者考察了2-萘酚的适用范围。市售的、带有不同基团的萘酚也表现良好，能以高收率（66%−84%）得到所需的硫亚胺3ai−3an。产物3ag的相对构型通过X射线衍射得到确认。单晶结构显示，酚羟基与氮原子之间可能存在分子内氢键的相互作用。
（图片来源：J. Org. Chem.）
作者为了证明该合成方法的实用性（Scheme 3），首先进行了克级规模的合成，以81%的产率得到了硫亚胺3a。此外，还对产物3a进行了后修饰研究：1）产物酚羟基可以用甲基和乙酰基进行保护，分别以92%和90%的产率得到对应的产物5和6；2）铜催化硫亚胺与对甲苯硼酸之间的C–O偶联反应也能顺利进行，得到产物7（61%）；3）产物的羟基可以高效地转化为三氟甲磺酸酯基（OTf），为后续进一步官能化提供可能。
（图片来源：J. Org. Chem.）
作者为了探究反应机理，进行了一系列控制实验（Scheme 4a）。当使用2-萘甲醚或乙酰-2-萘酚酯作为底物，在标准条件下与次磺酰胺1a反应时，未得到目标偶联产物3。因此，作者推测2-萘酚的羟基与苯硫酰胺的酰胺之间存在氢键是该反应能否发生的关键。基于这一结果和以往的相关研究，作者提出了由Selectfluor介导的次磺酰胺与萘酚直接氧化/S-芳基化反应可能的反应途径（Scheme 4a）。首先，次磺酰胺的硫原子作为亲核位点，与氧化氟化试剂（Selectfluor）发生反应，形成高活性的S(IV)中间体Int-A。然后，Int-A会通过去质子化转化为另一种中间体Int-B（亚磺酰亚胺氟化物）。最后，生成的S(IV)中间体Int-B通过氢键作用靠近反应物2-萘酚，随后在萘酚的α位发生亲核加成/消除反应，生成最终产物3。
（图片来源：J. Org. Chem.）
总之，作者开发了一种高效的策略来合成一系列邻羟基硫亚胺（40个实例），产率高达95%。该策略通过使用绿色Selectfluor作为氧化剂，促使次磺酰胺与未预官能团化的萘酚进行直接氧化/S-芳基化反应来实现的。这种方法不仅为获取硫亚胺提供了一种可供选择的简洁策略，无需预官能团化的芳基化试剂。
该工作近期发表在J. Org. Chem.（DOI：10.1021/acs.joc.5c01304），安徽农业大学材料与化学学院俞杰教授为论文通讯作者，姚传志副教授为论文第一作者、共同通讯作者，研究生刘志红为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金等资助。