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还原胺化是构建C–N键最直接和原子经济性的策略之一，传统上使用醛酮作为亲电试剂【Borch还原胺化反应】。相比之下，羧酸因其氧化稳定性、低毒性、商业可获得性和结构多样性成为更有吸引力的底物。近年来，过渡金属催化（如Mo、Ru、Rh、Ir、Pt、Fe、Co、Cu、Zn）的羧酸还原胺化方法有所发展，但镍催化因其多氧化态和能从硅烷或氢气生成活性镍氢物种而备受关注。
近期Gayeon Lee等人报道了一种在环境温度下镍(II)催化的羧酸与胺的还原胺化反应，此反应使用苯基硅烷作为还原剂，通过亚胺离子/亚胺中间体进行，无需预先活化羧酸。通过全面的配体评估，发现大体积三烷基单膦为最优配体，其中三环己基膦（PCy₃）提供了最高收率。这种配体控制的方案可直接从易得的羧酸合成多种仲胺和叔胺，展示了C–N键形成的实用方法。【J. Org. Chem. 2025, 90, 14141–14145】
研究以对甲苯甲酸（1a）和N-甲基苄胺（2a）为模型底物，在二氯乙烷（DCE）中、环境温度下，使用Ni(OTf)₂和苯基硅烷（PhSiH₃）进行反应优化。
配体筛选：双齿配体（如N,N-、P,N-和P,P-配体）收率较低或中等（L1–L5）。单齿膦配体（L6–L13）中，大体积三烷基单膦（如PCy₃）因强σ给电子性和位阻效应表现最佳，其中PCy₃（L11）收率高达99%。
镍源评估：Ni(OTf)₂收率最高；Ni(0)物种（如Ni(cod)₂）虽能促进反应，但效率中等，且Ni(0)路径被排除。
关键参数：对照实验表明Ni(II)盐和硅烷均为必需；省略配体时收率为56%。其他硅烷（如Ph₂SiH₂和TMDSO）无效；3当量PhSiH₃足以实现定量转化。
羧酸底物：芳基羧酸（含给电子或吸电子取代基，如甲基、甲氧基、氟、三氟甲基）均兼容，收率良好至优秀（产物3aa–3la）。杂芳酸（如3ma）和脂肪族羧酸（如3na–3pa）也高效反应。
胺底物：伯芳胺（含给电子或吸电子基团，如3ac–3ag）和仲胺（包括芳族、脂肪族及环状胺如吡咯烷、吲哚啉、吗啉，产物3ah–3av）均顺利参与反应，收率良好至优秀。卤素取代基（如氯、溴）兼容，表明反应不涉及低价镍物种。
实际应用：方法成功用于复杂分子的后期功能化，如抗炎药布洛芬（3pa）、阿达帕林（3qa）和抗抑郁药氟西汀（3av）。反应在0.5 mmol和10 mmol规模均保持收率一致，显示良好可扩展性（出处：方案2注释c和正文）。
中间体检测：在标准条件下，羧酸1a与胺2b反应7小时后检测到亚胺中间体4ab（收率45%）和胺产物3ab（13%）；12小时后亚胺收率降至20%，胺收率升至62%，表明反应通过形成亚胺逐步还原。
中间体反应性：独立合成的亚胺4ab在标准条件下定量转化为胺3ab；而酰胺5ab仅得63%收率，且反应较慢。竞争实验显示亚胺还原动力学优先（产物比例约7:1）。
醛的形成：在无胺条件下，羧酸1a被还原为醛（1a′，收率3%）和醇（1a′′，收率81%），证明在胺存在时，醛被亲核捕获形成亚胺，而非完全还原。
反应历程：Ni(OTf)₂与配体（L）和PhSiH₃生成Ni(II)-氢物种；羧酸与PhSiH₃形成硅酯中间体（A），经配位和重排产生醛；醛与胺缩合为亚胺离子/亚胺，最后被镍氢物种还原为胺产物。
文章中无机理图，此图片为小编自绘，如有错误请指正。
作者开发了一种实用的镍(II)催化的羧酸与胺的还原胺化反应，使用PhSiH₃作为温和有效的还原剂。该方案通过亚胺中间体进行，消除了预活化羧酸的操作。配体筛选揭示大体积三烷基单膦配体（特别是PCy₃）对于实现高效率至关重要。该方法能够从丰富且结构多样的羧酸直接合成广泛的仲胺和叔胺，为合成有机化学中的C–N键形成提供了有价值的策略。
参考资料：Reductive Amination of Carboxylic Acids via Nickel(II) Catalysis: A Ligand-Tuned Strategy for C−N Bond Formation；Gayeon Lee, Jaehan Bae, Kashif Ali, and Eun Jin Cho*；J. Org. Chem. 2025, 90, 14141–14145。
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