导语

3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮是一类重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。该类化合物已被证实具有多种生物活性，例如GSK-3抑制剂，tamynine和hyalachelin B等。为了构建该类重要骨架，目前已发展出多种合成方法，包括分子内环化反应、羰基化反应、C-H环化反应以及异喹啉的氧化反应等。然而，这些方法大多仅适用于简单3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成，而对于该类官能团化异喹啉酮骨架的构建仍鲜有报道。因此，开发快速、高效合成官能团化3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的新方法具有重要意义。


前沿科研成果

近日，浙江理工大学应俊课题组开发了一种钯催化的N-炔丙基酰胺与胺的环化羰基化反应，以1,3,5-均三甲酸苯酚酯(TFBen)为CO源，高产率地合成了一系列含酰胺单元的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物（图1）。该方法条件温和、底物适用范围广，为官能团化异喹啉酮类化合物的合成提供了一种新策略。研究成果发表于The Journal of Organic Chemistry (DOI: 10.1021/acs.joc.5c01621)。

图1. 钯催化的N-炔丙基酰胺与胺的环化羰基化反应（来源：J. Org. Chem.）

作者以N-炔丙基酰胺1a与正丁胺2a为模型反应，对反应条件进行了详细优化。在探索了配体、碱、溶剂和钯催化剂后，最终确定最优条件为：Pd(OAc)2为催化剂，PPh3为配体，K2CO3为碱，TFBen为CO源，1,4-二氧六环为溶剂，在110℃下反应24小时，以81%的收率得到目标产物3aa。在最优条件下，作者对胺和N-炔丙基酰胺的底物范围进行了广泛研究。胺类底物（图2）：（1）直链烷基胺，收率为72-91%；（2）支链烷基胺，收率为65-85%；（3）含碳碳双键的烷基胺，收率为72-80%；（4）含呋喃环的烷基胺，收率为63%；（5）芳香胺，收率为52-63%；（6）生物活性分子色胺，收率为84%。


图2. 胺类底物范围（来源：J. Org. Chem.）

N-炔丙基酰胺底物（图3）：（1）来自取代苯乙炔的N-炔丙基酰胺，收率为68-75%；（2）来自取代2-碘苯甲酸的N-炔丙基酰胺，收率为64-68%；（3）N-乙基取代的炔丙基酰胺，收率为54%。


【JOC】浙江理工大学应俊课题组：钯催化的N-炔丙基酰胺与胺的环化羰基化反应合成官能团化3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

图3. N-炔丙基酰胺底物（来源：J. Org. Chem.）

通过一系列控制实验，作者对反应机理进行了初步研究（图4）：加入自由基捕获剂TEMPO或BHT后，反应收率为78%和72%。该结果表明反应可能不涉及自由基历程。不加正丁胺和TFBen时，N-炔丙基酰胺1a能以80%的收率转化为烯基溴4a。随后，烯基溴4a在标准条件下与正丁胺和TFBen反应，能得到目标产物3aa，收率为75%。这些结果表明烯基溴4a可能在该反应中形成。


图4. 机理实验（来源：J. Org. Chem.）

基于这些实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（图5）：Pd(0)物种与N-炔丙基酰胺1a发生氧化加成，生成芳基钯(II)配合物A。随后，A发生分子内环化，形成烯基钯(II)中间体B。B可能通过还原消除生成烯基溴4a。接着，TFBen释放的CO插入到B中，形成酰基钯(II)配合物C。在碱的作用下，正丁胺2a对C进行亲核进攻，生成关键酰基钯(II)中间体D。最后，D发生还原消除，得到目标产物3aa并再生Pd(0)物种。Pd(0)物种重新进入循环体系，完成催化循环。


图5. 可能的机理（来源：J. Org. Chem.）

综上所述，作者成功开发了一种高效、实用的钯催化环化羰基化策略，用于构建含酰胺单元的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮骨架。该反应以N-炔丙基酰胺和胺为底物，以1,3,5-均三甲酸苯酚酯(TFBen)为CO源，在温和条件下高产率地合成了一系列含酰胺单元的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物。该方法为官能团化异喹啉酮类化合物的合成提供了一种新策略。



应俊副教授简介


应俊，博士毕业于美国弗吉尼亚大学(University of Virginia)有机化学专业。2017年加入浙江理工大学，现为化学与化工学院副教授。主要研究方向是C-H官能团化反应，串联反应，钯迁移反应，羰基化反应等。主持多项国家和省自然科学基金；以通讯作者在国际一流学术期刊上发表SCI论文60余篇；授权中国发明专利10余项。