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DMSO/DCE体系实现可回收的铜催化靛红N-甲基化和C5−H甲基硫甲基化反应

靛红是许多重要生物活性中的核心单元。目前在靛红N1、C2、C3等活化位点的功能化反应已经很成熟，但是靛红苯环部分的C−H功能化反应则报道较少。DMSO不仅作为廉价、低毒的绿色溶剂，同时也是重要有机合成子。其中通过Pummerer反应可以得到高亲电性的甲基（亚甲基）硫鎓离子，然后与富电芳烃、亲核试剂等发生甲基硫甲基化，但这些过程通常需要酸或碱作为活化试剂。最近DMSO/DCE体系逐渐被开发，可以通过形成DMSO-Cl⁺卤阳离子池实现无添加剂活化DMSO得到甲基（亚甲基）硫鎓离子，用于甲基或甲基硫化反应，但是尚未实现甲基硫甲基化反应。

在此背景下，本文利用DMSO/DCE体系，开发廉价金属铜催化靛红与DMSO的N-甲基化和C5−H甲基硫甲基化反应。该体系无需任何酸/碱添加剂和氧化剂。通过相转变策略，反应体系后由原来的单相转变成两相，其中产物位于上层。同时，DMSO和DCE原位生成的反应活性的甲基（亚甲基）硫鎓离子和反应惰性的三甲基硫离子，两者组成离子液并积累在下层，同时将铜催化剂也拉入下层，实现产物与催化剂的自动分离。通过分液得到含铜催化的下层液体，可以投入下一个催化反应，至少可以循环6次。通过DFT计算和原位核磁发现催化剂CuBr₂与中间体甲基（亚甲基）硫鎓离子之间有相互作用，从而可以降低烷基化反应的能垒。

作者以NH-靛红1a为模板底物，以DMSO为溶剂（图1A），对反应条件进行了优化。在不加入其它溶剂或在DMF、THF、MeOH等溶剂中没有产物生成；当使用DMSO/DCE=1:1混合溶剂时，可以54%的产率得到产物2a（图1B）。在众多铜催化剂中，CuBr₂的效果最好，可以77%的产率得到产物2a（图1C）。进一步调配DMSO和DCE的比例，发现4：1效果最好，产率可以提升到85%（图1D）。

图1 条件探索（图片来源：JOC）

随后，作者对该反应底物普适性进行研究。取代基在4,6,7位的NH-靛红均可以兼容，顺利发生N-甲基化和C5−H甲基硫甲基化反应（图2）。当4位溴取代时，得到C5和C7烷基化的混合物2c和2c′（比例为2：1）。6位溴取代的靛红的烷基化发生在C5和C4位（2e和2e′比例为10：1）。7-甲基可以兼容，但7-溴不能兼容，仅得到N-甲基化产2f。如果使用N-取代的靛红为原料，在标准条件下只发生C5−H甲基硫甲基化反应，底物范围广，对于直链/支链烷基、环烷基、芳基都可以兼容（4a-4g）。值得一提的是，当C5位被占住时，发生的是N-甲基硫甲基化反应（5a-5b），而非N-甲基化。

图2 底物拓展（图片来源：JOC）

在底物拓展实验中发现所有反应体系都由原来的单一相变成分为两层的双相，于是作者对上下层液体进行了分析。通过HRMS发现，下层主要的成分为三甲硫鎓正离子（图3A）。利用分液手段将下层液体分离出来作为催化剂，然后加入原料3a和DMSO，无需再加铜催化剂以及DCE，仍可以60%以上的产率得到目标产物4a；如此往复6次，产率基本不变（图1B）。这说明，该Cu/DMSO/DCE体系具有简便、良好的可回收性。

图3 上下层液相研究（图片来源：JOC）

为了研究反应机理，作者进行了自由基捕获实验，发现NH-靛红1a和DMSO的反应可能经历自由基过程，而N-甲基靛红3a与DMSO的反应是非自由基过程（图4，左A）。此外，1a为原料时，铜催化剂和空气是必须的；以3a为原料时，仅铜催化剂是必须的，空气对反应影响不大（图4，左B）。需要指出的是，在以往的较多报道中DMSO的甲基硫甲基化反应通常经历氯甲基甲硫醚中间体CMS。但我们将CMS代替DMSO，却没有得到目标产物，而是得到C5-氯甲基化产物CMI，说明本课题不经历CMS过程（图4，左C）。为了进一步了解反应机理，作者对反应体系进行了ESI-MS研究，并且检测到多个反应中间体（图4，左D）。在加入TEMPO的条件下，检测到加合物tempo-Me和tempo-Cl，说明该反应经历了甲基自由基和氯自由基的途径。

作者接着又通过DFT计算对NH-靛红的电荷分布进行了计算（图4右），发现氮原子最负，其次是C5和C7。对于N-甲基靛红，情况类似，C5和C7电荷情况接近（C5稍负）。因此从计算来看，靛红的亲电取代反应优先发生在N1位，然后是C5位（C7位由于N-Me的位阻效应，难以发生反应），这与实验结果高度吻合。进一步对反应中间体进行拟合发现，CuBr₂催化剂与甲基（亚甲基）硫鎓离子C之间有相互作用生成C′，能垒降低了3.2 kcal/mol。然后对靛红C5位进行亲电取代的中间体int-2的能垒比无金属催化的中间体int-1低5.6 kcal/mol，这说明了铜催化剂在该反应中的作用。

图4 机理研究（图片来源：JOC）

根据机理研究，作者提出了可能的反应机理（图5左）。DMSO在DCE的作用下通过DMSO-Cl⁺卤阳离子池生成甲基（亚甲基）硫鎓离子C，C进一步与铜催化剂生成更稳定的C′。另一方面，DCE通过热裂解或Cl^–离子被氧化得到氯自由基，然后对DMSO进行自由基加成，得到中间体A。 A通过β-裂解产生甲基自由基B（path a）。甲基自由基B也有可能通过C→D→E→B的途径生成（path b）。与此同时，Cu(II)与靛红通过N-H键活化得到配合物IMA，与B发生自由基氧化得到Cu(III)中间体IMB，最后发生还原消除得到N-甲基化产物3a。其中Cu(I)被空气氧化成Cu(II)完成N-甲基化催化循环。3a进一步与C′发生亲电取代得到C5-甲基硫甲基化产物2a。

最后，为了研究该方法的实用性，作者进行了放大实验以及对产物进行了功能化衍生，得到5类药物分子6-10（图5右）。

图5 底物普适性研究（图片来源：JOC）

本文实现了铜催化靛红与DMSO的N-甲基化和C5−H甲基硫甲基化反应，产率较高，无需任何酸/碱添加剂和氧化剂。该DMSO/DCE体系经历相转变，从单相变成两相，其中产物位于上层，铜催化的位于下层，实现了产物与催化剂的自动分离。下层的催化剂可以回收至少6个循环。通过DFT计算表明靛红的与亲电试剂的反应是由其分子的电荷分布和空间位阻决定的。

本篇工作通讯作者为桂林理工大学李世清、喻敬贤、王晓娟和湖北师范大学刘郑副教授。桂林理工大学硕士研究生肖懿与张茜雅为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金资助项目（22261013、22001049和22301071）的资助。