导语
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在胚胎发育中至关重要，但在儿童及成年人正常组织中低表达或不表达。然而，在慢性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌等多种癌症中，ROR1异常高表达，并通过非经典Wnt通路等促进肿瘤恶性进展和耐药性。因此，靶向ROR1被认为是极具潜力的抗癌策略。目前，靶向ROR1的手段包括单克隆抗体、抗体偶联药物和CAR-T细胞疗法等。小分子抑制剂的开发因ROR1催化活性的争议和早期研究的局限性进展缓慢。近日，四川大学华西医院彭勇教授团队在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表研究论文（DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c00189），报道了高选择性和高活性的ROR1小分子抑制剂，不仅为ROR1的小分子靶向干预提供了新策略，也为ROR1生物学研究提供了新的有效工具。
前沿科研成果
研究团队此前报道了1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚化合物LDR102作为ROR1的抑制剂（J. Med. Chem. 2024, 67, 10655），显示出一定的ROR1结合活性（KD = 100 nM）和抗肿瘤活性，但其抑制ROR1激酶活性有限（IC₅₀ = 324.6 nM），且存在脱靶效应（如抑制c-Kit激酶）。因此，研究团队以LDR102为基础，通过构效关系研究，对1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚骨架进行了系统性优化。通过将LDR102的甲氧基亚甲氧基苯环替换为2-乙氧基吡啶，并将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶并环简化为咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到化合物10，其ROR1亲和力（KD = 30.4 nM）较LDR102提升了3.3倍。随后用可旋转的吡啶胺片段替代刚性的炔基连接子，微调分子与ROR1的结合构象的同时，引入环丙氧基等疏水基团，进一步增强化合物与ROR1的结合能力。经过多轮优化，研究团队最终发现了化合物24d，其ROR1亲和力（KD = 29 nM）和激酶抑制活性（IC₅₀ = 17.6 nM）均显著优于LDR102，且脱靶效应大幅降低。
（图片来源：J. Med. Chem.）
（图片来源：J. Med. Chem.）
在208种激酶抑制活性筛选中，24d对ROR1表现出高度选择性（>90%抑制率），而对c-Kit等激酶几乎无抑制活性。在体外细胞实验中，24d对ROR1高表达的肺癌细胞（A549、H1975）和乳腺癌细胞（MDA-MB-231）均表现出良好的增殖抑制效果（IC₅₀ = 0.47-0.64 μM）。在小鼠肿瘤模型中，24d（5 mg/kg）的抑瘤效果与LDR102（10 mg/kg）相当，且未观察到明显毒性。此外，24d有效阻断ROR1下游的Akt/mTOR和NF-κB信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生存和增殖。
（图片来源：J. Med. Chem.）
（图片来源：J. Med. Chem.）
这项研究不仅为ROR1抑制剂的开发提供了新的化学骨架，也为癌症靶向治疗带来了新思路。尽管24d在体外和体内实验中表现优异，但其水溶性和生物利用度的问题仍需进一步提高。研究团队表示，未来将通过进一步结构优化提升其成药性。
团队信息
四川大学生物治疗全国重点实验室彭勇教授团队从事肿瘤的基础与转化研究，运用生物信息学、分子细胞生物学、药物化学等技术手段，深入研究恶性肿瘤发生发展的分子机制，挖掘肿瘤干预新靶点，并开展靶向药物研发。
彭勇教授，华西医院分子肿瘤学研究中心主任，国家级科技创新领军人才，肿瘤靶标与创新药物四川省创新团队负责人，国家科技进步二等奖获得者。
团队学术氛围浓厚，科研经费充足，仪器设备齐全，长期招聘药物化学、药理学和生物医学背景的科研助理和博士后。请有意愿的青年才俊发送邮件至[email protected].