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精神分裂症（SCZ）是一种严重且慢性的脑部疾病，终生患病率约1%，主要表现为三大类症状：阳性症状（如妄想、幻觉）、阴性症状（如动机缺乏、社交退缩）以及认知缺陷（如注意力、工作记忆、执行功能和学习记忆受损）。其中，认知缺陷是核心特征，常在青春期后期或成年早期的前驱期就悄然出现：此时症状轻微，尚未发展为明显的精神病发作。这些认知问题对患者长期功能影响巨大。目前，所有获批的精神分裂症药物主要针对阳性症状，对阴性症状和认知缺陷效果有限。因此，迫切需要从病因入手，开发改善认知障碍的新疗法。然而，要深入理解这些认知问题的机制，最大的挑战之一就是缺乏真正可靠的精神分裂症动物模型。

基于此，2025年10月1日，北京大学第六医院（精神卫生研究所）岳伟华教授等研究团队在Science Advances杂志发表了“Nkapl deletion drives cognitive deficits through mPFC interneuron dysfunction in a mouse model of schizophrenia”揭示了在精神分裂症小鼠模型中，NKAPL基因的缺失通过前额叶皮层中间神经元功能障碍导致认知缺陷。

作者研究了与精神分裂症风险相关的基因NKAPL（核因子κB激活蛋白样蛋白）以及单核苷酸多态性rs1635在精神分裂症相关认知缺陷中的功能作用。利用Nkapl转基因小鼠模型，探讨了NKAPL对精神分裂症相关认知缺陷的影响。NKAPL作为γ-氨基丁酸（GABA）代谢酶琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）的转录抑制因子发挥作用。在内侧前额叶皮层（mPFC）的中间神经元中敲除Nkapl会导致SSADH水平升高，突触间隙GABA浓度降低，抑制性突触传递受损并引发认知缺陷。此外，rs1635突变（T153N）产生的效应与Nkapl基因敲除相似。在Nkapl^−/−小鼠的mPFC中间神经元中重新表达野生型NKAPL或通过基因手段降低SSADH表达，均可恢复突触功能并改善认知缺陷。本研究揭示了NKAPL和SSADH在mPFC中间神经元中对小鼠学习与记忆神经机制的潜在作用。

图一 Nkapl^−/−小鼠表现出类似精神分裂症的行为

为验证NKAPL是否在非东亚人群中也与精神分裂症相关，研究分析了欧洲血统样本，发现其在欧洲人群中同样显著关联，进一步支持NKAPL是精神分裂症的风险基因。

小鼠研究显示，Nkapl主要在皮层和海马中表达，青春期起逐步上升至成年，提示其在脑发育关键期发挥作用。蛋白定位分析确认NKAPL位于细胞核，可能参与基因转录调控。

通过基因敲除技术构建了Nkapl−/−小鼠，并在多种行为范式中评估其表型。Nkapl−/−小鼠表现出类精神分裂症的行为表型。具体而言，在Y迷宫测试中，Nkapl−/−小鼠的自发交替率显著低于野生型同窝小鼠；在物体位置新奇偏好测试中，其辨别率也更低。进一步采用延迟位置匹配任务来检测Nkapl−/−小鼠的工作记忆能力，该任务要求小鼠记住之前的行为结果并据此做出选择。与野生型小鼠相比，Nkapl−/−小鼠需要更多天数才能学会规则且准确率较低。这些结果表明Nkapl−/−小鼠存在短期记忆和工作记忆障碍。然而，Nkapl−/−小鼠在长期记忆、空间记忆、社交行为、社交记忆或恐惧记忆方面与野生型小鼠相比无显著差异。在钻管测试中，Nkapl−/−小鼠表现出较低的社交等级地位，筑巢行为也少于野生型小鼠，显示出与精神分裂症相关的类似阴性症状的行为。Nkapl−/−小鼠在给予MK-801后表现出活动过度，模拟了精神分裂症的阳性症状。此外，Nkapl−/−小鼠未表现出焦虑问题，前脉冲抑制能力也未见异常。

总体而言，这些结果表明，全身性敲除Nkapl可导致类精神分裂症行为，因此Nkapl−/−小鼠可作为研究精神分裂症相关认知缺陷机制的小鼠模型。

图二 mPFC是Nkapl基因缺失导致认知缺陷的关键脑区

接下来，作者研究了Nkapl^−/−小鼠认知缺陷的特定机制。

Y迷宫、物体位置新奇偏好测试和延迟位置匹配任务的结果均表明小鼠存在短期记忆和工作记忆障碍，这些功能主要依赖于mPFC和海马。为了探究导致Nkapl基因缺失引起认知缺陷的关键脑区，将编码Cre重组酶的腺相关病毒注射到Nkapl^fl/fl小鼠的不同脑区，包括mPFC、背侧海马CA1和腹侧海马CA1区，并通过蛋白质印迹法确认了病毒注射区域中NKAPL蛋白的缺失。

研究发现，mPFC是Nkapl调控认知功能的关键脑区。在mPFC中特异性敲除Nkapl的小鼠，表现出Y迷宫自发交替率降低和物体位置辨别能力下降等认知缺陷，而在背侧或腹侧海马CA1区敲除则无此现象。更关键的是，在全身性Nkapl敲除的小鼠mPFC中重新表达NKAPL蛋白，可有效逆转这些认知障碍，直接证明其缺陷源于mPFC的基因缺失。

此外，mPFC敲除小鼠对MK-801诱导的活动过度反应减弱，而腹侧海马CA1区敲除小鼠则表现出活动增多和社交优势，与全身敲除表型相反；背侧海马CA1区敲除则无明显异常。这提示不同脑区Nkapl缺失可能通过不同神经环路影响精神分裂症的多样症状。综上，Nkapl缺失引起的认知障碍主要由mPFC驱动。

图三 mPFC中间神经元中的SSADH双向调控Nkapl^−/−小鼠的认知缺陷和抑制性突触传递

作者假设，SSADH水平的升高通过导致mPFC中间神经元功能障碍，进而损害抑制性突触传递并引发认知功能障碍。

为了探究中间神经元中SSADH水平升高对抑制性突触传递的影响，在Gad2-Cre小鼠mPFC注射了编码SSADH的Cre依赖型腺相关病毒以在中间神经元中过表达SSADH，并对mPFC的锥体神经元进行了全细胞记录。蛋白质印迹结果显示，与对照组小鼠相比，Gad2-Cre-^DIO-SSADH-Myc小鼠mPFC的SSADH蛋白水平显著升高。Gad2-Cre-^{DIO-SSADH-Myc}小鼠mPFC的mIPSCs显著降低，但其幅度未发生变化，这一结果与Nkapl^{fl/fl; Gad2-Cre}和Nkapl^−/−小鼠的观察结果一致。该结果表明，中间神经元中SSADH表达水平的升高足以破坏mIPSCs的频率，证明Nkapl缺失所导致的抑制性突触传递损伤至少部分是通过中间神经元中SSADH水平升高介导的。

接下来，验证了mPFC中间神经元中SSADH水平的升高是否介导了Nkapl^−/−小鼠的抑制性突触传递障碍和认知缺陷。作者构建了Nkapl^−/−; Gad2-Cre小鼠，并通过注射Cre依赖型shRNA病毒特异性地在内侧前额叶皮层中间神经元中敲低SSADH表达。随后，对mPFC锥体神经元进行全细胞记录并进行认知行为测试。结果显示，mIPSCs的频率和认知缺陷均恢复至与野生型对照组小鼠相似的水平。总体而言，这些结果表明，Nkapl缺失所导致的抑制性突触传递障碍和认知缺陷，主要由小鼠mPFC中间神经元中SSADH水平的升高所介导。