睫状体炎疾病中的组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6 ):新发现和治疗意义
王志毅, 朱, 黄, 任, 洁然, 杨洋
首次发布:2025年4月1日 https:///10.1002/advs.202412921
摘要
HDAC6对于初级纤毛的调节是不可或缺的，初级纤毛是一种特殊的结构，作为细胞通讯和环境反应的重要信号中枢。这些纤毛功能对于维持细胞稳态和协调发育过程至关重要。HDAC6活性的失调与纤毛疾病有关，纤毛疾病是一组以纤毛结构或功能缺陷为特征的疾病，导致广泛的器官受累和显著的发病率。这篇综述在纤毛形成和纤毛病变的背景下对HDAC6的分子动力学进行了全面的检查，强调了它在微管脱乙酰化和纤毛轴丝调节中的双重作用。此外，HDAC6与关键信号分子相互作用，调节从细胞周期调节到炎症反应的过程，这突出了它在细胞生理学和病理学中的中心作用。HDAC6抑制剂的治疗潜力已经得到探索，在各种疾病模型中取得了有希望的结果，包括视网膜和肾脏睫状体病变，突出了它们恢复正常纤毛功能的能力。这项分析不仅强调了HDAC6在维持纤毛完整性方面的至关重要性，还说明了靶向hdac 6-纤毛轴如何能够为治疗这些复杂的疾病提供突破性的方法。通过这样做，这篇综述为HDAC6靶向治疗的未来研究奠定了基础，有可能改变纤毛病的临床管理并显著改善患者的预后。
1导言
初级纤毛是从细胞表面突出的高度保守的细胞结构，广泛存在于各种细胞结构中。[1]它们充当关键的信号中枢，感知机械和化学信号来调节广泛的生理活动。[2]纤毛功能异常可导致多种严重疾病，如视网膜病、多囊肾病、肥胖症和不孕症，统称为纤毛病。[3, 4]目前，有各种治疗睫状体炎的方法，包括药物治疗、基因治疗和手术。[5]尽管有各种治疗方法，如药物、基因治疗和手术，但它们的局限性，包括耐药性、低成功率和高复发率，强调了对更有效和可靠的解决方案的迫切需要。
已知有200多种突变会导致纤毛病，[6]并且由这些基因编码的蛋白质参与维持纤毛的结果和功能，使得纤毛在个体的多个系统中发挥重要作用。视网膜感光细胞是一类将光信号转化为神经反应的感觉神经元，这一过程发生在视锥和视杆细胞的外节(OS)中。眼周膜是一种特殊的感觉纤毛，非综合征性纤毛病变的眼部损害几乎总是与眼周膜缺陷有关，如色素性视网膜炎和Leber先天性眼周膜炎。[7]许多基因，如IIA型亚瑟综合征编码不仅在视网膜中，而且在耳蜗和前庭的纤毛结构中高度表达的蛋白质，因此这些基因中的突变不仅引起光感受器细胞功能障碍和视力丧失，而且引起耳蜗中纤毛功能的改变，引起听觉缺陷。[8]除了个别蛋白质缺陷，纤毛病也是由涉及纤毛装配、膜蛋白分类和定位的蛋白质复合物缺陷引起的。例如，BBSome蛋白复合物中的缺陷巴德比德s综合征(BBS)导致视网膜、大脑和生殖器等器官的纤毛异常，影响脂质代谢和信号传导；[9] 儒贝尔s综合征(JBTS)和MORM综合征与基因突变有关肌醇多磷酸-5-磷酸酶E影响磷脂酰肌醇代谢并导致纤毛功能异常的基因；[10]鞘膜积液综合征是由水蛭素综合征蛋白1影响纤毛发生和信号传导的缺失。[]这些疾病揭示了纤毛中脂质代谢的失调是导致纤毛功能障碍和相关遗传疾病的重要因素。
睫状体炎病靶向治疗作为一种更有效、更先进的治疗方法，具有靶向性强、疗效显著的优点，是一种很有前途的治疗方法。[12]鉴于HDAC6在细胞过程中的关键作用，这种对特异性的关注使得hdac 6成为这种治疗的有吸引力的靶点。HDAC6是HDAC家族中的关键酶，其特征在于其独特的结构和在调节多种细胞信号通路和基因表达中的关键作用。这种酶对于各种细胞功能是必不可少的，包括细胞增殖、衰老、凋亡和基因组稳定，强调了它在我们一生中不可或缺的影响。[13]
鉴于HDAC6在基本细胞过程中的关键作用，hdac 6与更复杂的疾病，特别是纤毛病的发病机理有关也就不足为奇了，最近的研究表明，hdac 6在纤毛病的发病机理中起着重要作用，并且其过表达可导致异常的细胞增殖、分化和凋亡。[14, 15]HDAC6对纤毛解聚的调节受多种蛋白质和途径的影响，如凋亡信号调节激酶1 (ASK1)、柱状瘤病(CYLD)和Aurora A。这些蛋白质通过磷酸化HDAC6或通过影响其催化结构域介导HDAC6活性来进一步激活或抑制纤毛微管蛋白脱乙酰化活性。此外，某些蛋白质，如TonEBP(渗透反应增强子结合蛋白)，在这一过程中起着重要作用。TonEBP作用于Aurora A–hda C6信号通路的上游，影响基质形成以控制纤毛形成。[16]此外，在某些纤毛疾病中，纤毛的分解与HDAC6的上调和积聚有关。HDAC6抑制剂的使用可以防止睫状体脱离，恢复纤毛功能，从而为睫状体炎疾病提供了一种潜在的治疗方法。[17]因此，靶向HDAC6-纤毛轴破坏了HDAC6与其纤毛靶标之间的相互作用，从而阻止了hdac 6介导的纤毛分解。在这篇综述中，我们将探讨HDAC6和纤毛之间的复杂关系，并讨论hdac 6-纤毛轴作为纤毛疾病治疗靶点的潜在治疗价值。
2 HDAC6概述
组蛋白乙酰化是控制基因转录的关键和动态调节过程，由各种HDACs和组蛋白乙酰转移酶的相互作用控制。[18, 19]具体而言，HDACs通过催化组蛋白尾部赖氨酸的修饰ε-氨基部分的乙酰基和乙酰基的去除，在调节靶基因表达中发挥重要作用。[20]
迄今为止，HDAC家族包括18个成员，HDAC6属于HDAC IIb亚家族，主要位于细胞质中。[21-24]与其他HDAC不同，HDAC6具有锌指基序，可以与错误折叠或多泛素化的蛋白质相互作用，导致蛋白质降解和聚集体形成。[25]此外，尽管大多数HDAC只有一个催化结构域，但HDAC6有两个结构域，使其不仅能脱乙酰化细胞质蛋白，[26]例如α-微管蛋白和在癌症发展和进展中稀少但重要的蛋白质，但也参与细胞功能所必需的生物过程，包括泛素化蛋白质的结合和转运。[14, 23, 27, 28]HDAC6通过去乙酰化和去稳定微管，促进泛素化蛋白向聚集体的反向易位，以及增强自噬体-溶酶体融合来控制多种细胞过程，[29]例如纤毛自噬，这对于纤毛体内平衡是必需的。[30]就其功能而言，HDAC6在抗神经变性、抗癌和免疫活性中起着至关重要的作用。值得注意的是，几种抑制剂已经开发出来并进入临床试验。[31]大量文献强调，HDAC6对各种细胞功能至关重要，包括细胞存活、迁移、结构完整性和关键信号通路。[23, 32]HDACs在正常细胞中的表达水平通常低于在肿瘤细胞中的表达水平。HDAC6参与关键的肿瘤细胞过程，包括侵袭和迁移，其高表达水平可能与不良预后相关。[23, 33]例如，研究报道组蛋白去乙酰化酶，包括HDAC6，参与各种人类恶性肿瘤的发展和进展。[21, 34] N6-甲基腺苷(m6a)修饰在肿瘤发生过程中起到促肿瘤发生的作用，[35]和m6一个甲基转移酶3正调节一个m中的HDAC6翻译6a-依赖方式，抑制细胞纤毛伸长和α-微管蛋白乙酰化，加速癌症进展。[36]因此，HDACs是癌症治疗的有希望的靶点，显示出潜在有效的抗癌特性。[37]
作为对其他生物学功能的响应，HDAC6作为α-微管蛋白的主要脱乙酰酶，在上皮-间质转化(EMT)和纤毛稳态中起关键作用。[38, 39]在肺纤维化中，HDAC6的蛋白水平没有显著变化，但其脱乙酰酶活性增强；正常情况下，CYLD蛋白使HDAC6失活，促进初级纤毛稳态并抑制EMT过程；然而，在肺纤维化过程中，CYLD缺陷解除了其与HDAC6的抑制性相互作用，导致初级分解和EMT进展。[40]其他研究表明，纤毛大小和乙酰化α-微管蛋白水平在脂肪细胞分化期间受到调节，HDAC6表达在脂肪形成期间增加，并与纤毛丢失相关。[41]此外，生物体中醛糖和环境醛的甲酰基可以共价结合脂质和蛋白质的氨基或巯基，刺激细胞外钙的向内流动和钙调素-Aurora A-HDAC6途径的激活，导致轴丝微管的脱乙酰化，这引发纤毛分解并促进碳水化合物代谢障碍的发展。[42]总之，HDAC6是一种重要的细胞成分，在各种细胞活动中起着重要的调节作用。了解HDAC6的分子结构和功能可以为治疗与其功能障碍相关的疾病提供见解。
3 HDAC6和纤毛
3.1纤毛和纤毛病
纤毛几乎普遍存在于真核细胞中，是从几乎所有脊索细胞表面伸出的毛发状小细胞器。[43-45]纤毛可以活动，如在精子中观察到的，或者保持静止，如在光感受器中观察到的。[46]根据纤毛能否运动，可分为能动纤毛和非能动纤毛，非能动纤毛又称为初级纤毛。[46, 47]初级纤毛功能和/或结构的障碍是多种人类疾病和发育障碍的基础，例如视网膜变性、癌症和儒贝尔综合征，作为纤毛病收集。[44]纤毛的运动受损，导致原发性纤毛运动障碍，也称为运动性纤毛病，而由纤毛的感觉和/或信号缺陷引起的疾病称为感觉性纤毛病。与活动纤毛综合征引起的异常相比，原发性纤毛缺陷引起的感觉、生理和发育异常更加多样。例如，会发生视网膜变性和嗅觉障碍。[46]在恶性肿瘤中，初级纤毛的细胞器也变得越来越重要。一些研究人员表明，初级纤毛不仅存在于良性和恶性间皮细胞中，而且还可以作为治疗这种疾病的靶点。[48]为了理解纤毛的功能和纤毛疾病的分子机制，理解初级纤毛的组成是至关重要的。[49]
它通过装配和拆卸之间的动态转换，在细胞信号传导中发挥作用，如细胞增殖、组织稳态和组织发育。[50]对纤毛装配和分解机制的研究表明，一些成分，如小GTP酶Rab7，可以作为纤毛分解的调节因子，对这一过程有重要影响。的缺席Rab7可以诱导增殖细胞中的自发纤毛，并在静止时促进纤毛伸长。[50]此外，HDAC6的上调导致纤毛脱落。近年来，我们在纤毛的组成和结构的研究方面取得了重大进展，但对纤毛稳态的分子机制知之甚少。[44]
初级纤毛装配通常始于细胞周期的G1/G0期，在此期间中心体转变为基体和纤毛轴丝。[51]纤毛的组装和延伸需要微管组装和蛋白质修饰过程之间的协调。[51]纤毛微管被广泛修饰，乙酰化是最常见的修饰。[52]相比之下，HDAC家族成员HDAC6与其他与组蛋白相互作用的蛋白质不同，因为它主要脱乙酰化微管并接触蛋白质。[51]HDAC6介导的纤毛微管蛋白脱乙酰化导致纤毛缩短和重吸收。HDACs脱乙酰化后，肌动蛋白丝和接触蛋白相互作用促进肌动蛋白丝聚合。[53]在此过程中，Aurora A是一种有丝分裂原相关激酶，它不直接影响纤毛相关蛋白，但通过磷酸化HDAC6刺激HDAC6依赖的α-微管蛋白脱乙酰化，从而在底物上激活HDAC6，这使轴丝不稳定并诱导快速纤毛再吸收。[53-55]这种机制涉及极光A，这是鞭毛拆卸所必需的，以响应受调节的鞭毛吸收信号。Aurora A的激活也依赖于上游的多种信号刺激，如衔接蛋白HEF1[55]和钙调素[56] (数字 1).
图1
HDAC6调节纤毛形成的示意图。HEF1蛋白和纤毛基质定位的致癌Aurora A (AurA)激酶之间的相互作用导致微管蛋白脱乙酰酶HDAC6的磷酸化和活化，从而促进纤毛解聚；ASK1导致HDAC6在S289和T293位点的磷酸化，并抑制HDAC6泛素化；CYLD蛋白与HDAC6脱乙酰酶位点竞争性结合，抑制酶活性并防止纤毛解聚。
此外，HDAC6的活性可以通过其他机制调节，它与其他蛋白质的相互作用也可以影响它的活性。例如，HDAC6与NOD样受体家族包含3个炎症体的pyrin结构域中的其他蛋白质相互作用来调节炎症体信号传导。HDAC6的泛素依赖性功能也涉及纤毛的调节，[53]并且其介导的自诱导自噬机制已被证实可诱导睫状缩短，被称为“睫状自噬”。已经证明HDAC6在细胞应激下以及通过涉及自噬体-溶酶体融合的自噬途径调节初级纤毛摄取。[29]HDAC6在多种生物过程中发挥作用，包括有丝分裂、癌症和热休克，导致纤毛缺失。[41]越来越多的证据表明，HDAC6是睫状体脱离的主要原因。[36]
3.2 hdac 6在纤毛疾病中的作用
初级纤毛对一些信号通路至关重要，如Notch、Sonic Hedgehog和血小板衍生生长因子受体通路。一般来说，癌症，如胶质母细胞瘤[57]和肺癌，[58]可能是由这种结构的缺失造成的。研究表明，异常的纤毛结构或功能也与各种病理状况有关，例如早产儿视网膜病和囊性肾病。[52]
有趣的是，HDAC6是初级纤毛的关键决定因素，调节纤毛的长度和生长，这对纤毛疾病的发展至关重要。[52]最近的研究表明，HDAC6位于纤毛基底，作为调节纤毛分解的重要分子，HDAC6的过度表达导致纤毛和膜盘的异常，并最终导致相关的功能障碍。[59]研究由联合情报评估等人首次证明了HDAC6介导的α-微管蛋白脱乙酰化对其诱导纤毛分解的能力至关重要。此外，如果α-微管蛋白或皮质肌动蛋白或其乙酰化缺陷突变体过表达，HDAC6诱导纤毛分解的能力增加。[44]这些发现表明，可逆乙酰化在调节纤毛稳态中起重要作用。
纤毛病是一种全身性全器官损伤疾病，不同蛋白质的异常表达影响HDAC6调节的纤毛形成的机制导致了不同的器官损伤，如图所示4。除了上述影响HDAC6诱导的疾病发展的43 kDa (TDP-43)、ASK1、Aurora和CYLD蛋白的反式反应DNA结合蛋白之外，蛋白磷酸酶1 (PP1)通过与A-激酶锚定蛋白220 (AKAP220)和HDAC6发展和稳定性的相互作用来调节纤毛，进而影响多囊肾的病理过程。在缺乏AKAP220的情况下，PP1不能有效锚定，导致HDAC6活性降低和纤毛过度发育，这与多囊肾疾病的发展有关。[60]此外，初级纤毛可以作为机械传感器信号通路的信号中心，因此现在认为纤毛在骨骼功能中具有重要作用，并且纤毛缺乏导致骨关节炎、腱炎、脊柱侧凸和其他骨骼系统疾病。[61, 62]转化生长因子β (TGF-β)是一种多效性调节蛋白，对成骨细胞的生长和分化具有多种作用。[63]TGF-β诱导HDAC6活性，增加初级纤毛中的微管脱乙酰化，导致纤毛变形和缩短以及细胞数量减少，从而影响人类成骨细胞感知机械刺激的能力，影响细胞成熟，并降低其功能。[64]
HDAC6的失调通常会导致多个器官和组织的发育异常，目前大多数研究都将其与视网膜、肾脏和肿瘤联系在一起。HDAC6不仅被ASK1磷酸化激活，导致视网膜病变(图1)[65]而且调节细胞中氧化还原调节蛋白peroxiredoxin 1 (Prx1)的活性，其过氧化物还原活性依赖于HDAC6介导的乙酰化，影响视觉功能(数字 2).[66]HDAC6也在肾纤维化中发挥重要作用，其中TGF-β 1在与TGF-β受体结合时被募集并磷酸化，HDAC6促进磷酸化Smad3与Smad3结合元件的结合，易位至细胞核，并驱动促纤维化基因如I型胶原的表达。[67]在肿瘤发生中，HDAC6通过激活Ras信号通路和调节纤毛长度参与肿瘤的发生和发展。[36]纤毛的丧失增强了细胞对Ras信号通路的敏感性，并促进了肿瘤转化过程(图2).[68]
图2
HDAC6对视网膜、肾脏和癌症的影响。HDAC6对视网膜、肾脏和癌症的影响。HDAC6的异常调节可导致多个器官发育异常，包括视网膜、肾脏和肿瘤。它通过与ASK1和Prx1共调节来影响视觉功能，在肾纤维化中促进Smad3信号传导，并通过影响肿瘤中的纤毛和Ras信号通路来调节肿瘤发展。
研究人员目前正在研究HDAC6作为治疗睫状疾病的靶点的潜力，突出了它在各种疾病中的重要分子机制。[53]因此，将HDAC6作为治疗靶点的研究方向逐渐成为当前研究中最突出的课题之一。
4靶向hdac 6-纤毛轴作为纤毛病治疗的潜力
由于纤毛在各种器官组织中的广泛分布，以及它们在信号传递和体内平衡维持中的重要作用，纤毛病是可以影响多个器官的复杂疾病。[12, 53]理解纤毛解聚的分子机制是至关重要的，HDAC6作为这一过程中的关键分子，通过涉及脱乙酰酶和泛素酶的机制介导纤毛解聚。这种参与使得HDAC6在几种纤毛疾病的发病机理中起重要作用。HDAC6-纤毛轴是指由蛋白质hdac 6调节的分子途径，其在纤毛功能和纤毛疾病中至关重要。研究表明，hdac 6-纤毛轴在不同的环境中由不同的蛋白质调节。[69, 70]针对HDAC6纤毛轴的药物已逐渐应用于纤毛疾病的治疗，包括软骨肉瘤和慢性阻塞性肺疾病。[29, 71]因此，以此为靶点可能为纤毛疾病的治疗提供一种新的策略。
4.1 hdac 6-纤毛轴和视网膜纤毛病变
纤毛在脊椎动物眼睛的器官发生和功能中起着至关重要的作用，其重要性已经得到了很好的证明，特别是在感光细胞中。[72, 73]光感受器是偏振神经元，包括视杆细胞和视锥细胞，其主要功能是将光转化为神经信号，然后传输到大脑。在感光细胞中，细丝是重要的结构组件，通过感知光的方向和强度来帮助细胞感知和响应光。[74]HDAC6可以通过脱乙酰化或泛素化影响光感受器纤毛的正常结构和功能，导致视网膜的纤毛病变。视网膜纤毛病变是由光感受器纤毛的结构缺陷和/或功能损伤引起的，导致光感受器变性和视力问题。HDAC6表达和酶活性异常，常见的睫状疾病包括早产儿视网膜病(ROP)和色素性视网膜炎(RP)(数字 3C).[75]
图3
HDAC6在视网膜睫状体病变中的作用。a)描述ASK1在HDAC6调节中的作用。高氧环境刺激ASK1，激活HDAC6，导致纤毛解聚，影响视网膜发育。B) HDAC6通过调节视网膜色素上皮(RPE)细胞中纤毛的脱乙酰作用影响感光细胞的支持功能，从而导致色素性视网膜炎。C) HDAC6的表达和活性可以调节纤毛异常，导致视网膜结构和功能的改变，并触发早产儿视网膜病和色素性视网膜炎。
早产儿视网膜疾病是由于早产儿先暴露在高氧环境中，然后暴露在常氧环境(低氧环境)中，导致儿童视网膜血管异常生长，视网膜脱离，视力丧失或视力障碍。ASK1蛋白在氧气变化的刺激下被磷酸化，这进一步磷酸化了活化的HDAC6(图3A).HDAC6在ROP发展的早期阶段诱导光感受器纤毛脱离，并且通过玻璃体内注射小分子化合物(tubastatin A)阻断HDAC6介导的纤毛脱离对ROP小鼠的视网膜缺陷具有保护作用。这些发现进一步支持了hdac 6-纤毛轴在ROP中的致病作用。[59]此外，靶向HDAC6在治疗早产儿视网膜病(一种常见的眼病)方面具有潜在的价值。[65]
RP是一种遗传性视网膜疾病，由于感光细胞的退化或死亡，导致进行性视力丧失或失明，目前，没有治愈方法可以帮助缓解仅患者的症状。[45, 76]视网膜是由几层细胞组成的复杂结构。视网膜色素上皮对视网膜中光感受器的发育和功能至关重要(图3B).[77]研究表明纤毛的鞭毛内运输系统紊乱导致色素性视网膜炎。[78]RPE纤毛的解体可能是RP发生发展的重要机制，HDAC6是RPE纤毛解体的关键调控因子之一。具体来说，HDAC6抑制RPE纤毛的形成，从而影响正常的视网膜发育和功能。因此，针对HDAC6纤毛轴的治疗策略可能是治疗RP的有效方法。
目前，视网膜疾病的治疗面临着双重挑战。虽然激光疗法和冷冻疗法可以有效缓解症状，但它们也可能对视网膜组织造成损伤。另一方面，基于药物的治疗可能带来潜在的风险，包括高复发率和药物毒性。因此，迫切需要找到一种安全有效的治疗各种纤毛病的方法。[65]
4.2 hdac 6-肾脏的纤毛轴和纤毛病变
肾纤毛病是一组与初级纤毛复合体的结构或功能异常相关的疾病，其特征为肾结核、囊性肾或肾囊性发育不良。[79]研究表明，HDAC6在一些肾脏疾病中的表达增加，如肾纤维化、肾细胞增多症和常染色体显性多囊肾病。[80]此外，HDAC6的表达水平在患有肾细胞增多症的患者中显著增加，并且HDAC6的过度表达可能导致纤毛细胞的异常增殖和肾脏结构和功能的异常。[81, 82]据文献报道，肿瘤抑制因子(如VHL)的缺失会导致初级纤毛的缺失并引发疾病。有丝分裂激酶Aurora A具有新的非有丝分裂活性，并与丝形成1的人类增强子(HEF1/NEDD9)相互作用以磷酸化和激活HDAC6。HDAC6的激活导致初级纤毛中微管轴丝的分解，导致肾透明细胞癌。[83]多囊肾是人类最常见的遗传疾病之一，由于HDAC6表达在囊性上皮细胞中上调，因此针对影响这种变化的机制已经引发了研究。[84]机制研究表明，HDAC6稳定性的变化和伴随的肌动蛋白动力学缺陷是通过A-激酶锚定蛋白AKAP220相关蛋白磷酸酶1 (PP1)(数字 4).[60]
图4
hda C6-纤毛轴与纤毛病的关系。由影响HDAC6-纤毛轴的异常和影响hda C6活性的几种上游分子引起的几种纤毛疾病作为纤毛疾病收集。
此外，HDAC6抑制剂已显示出通过多种机制缓解肾病患者症状和保护肾脏免受损伤的前景。这些发现表明，靶向HDAC6可能为肾脏相关并发症提供一种有吸引力的治疗方法。[82]了解HDAC6与肾脏纤毛病变的关系可以为了解肾脏纤毛病变的机制提供重要线索，并指导未来的治疗研究和临床实践。
4.3 hdac 6-纤毛轴和癌症
随着社会的发展，由于环境污染和饮食安全等因素，癌症的发病率和死亡率也在逐年增加。纤毛配备了许多重要的蛋白质受体和独特的脂质，可以感知细胞外环境的变化并传递特定的信号。这些信号通路的改变可能导致对肿瘤治疗剂的反应性降低，这是纤毛诱导的恶性肿瘤中信号受损的关键因素。[85]在人类癌症中，HDACs失调。[86]对一些肿瘤的研究表明，作为一种细胞质酶，HDAC6在上皮性卵巢癌、胆管癌(CCA)、胶质母细胞瘤和其他癌症中高度表达。因此，HDAC6的高表达与肿瘤的侵袭性有关。[87]
组蛋白去乙酰化酶抑制剂是有效的抗癌药物。伏立诺他能逆转EMT[88]也就是说，它增强了细胞的迁移能力和抗凋亡能力。这些发现将HDACs确定为癌症治疗的新靶点。[58]然而，由于某些毒副作用，它们的发展受到严重限制。食品药品监督管理局已经批准的HDAC抑制剂都是泛抑制剂，如romidepsin和vorinostat，可用于治疗癌症，但它们不仅缺乏选择性，而且有很多副作用。[69, 89, 90]然而，与其他HDAC药物抑制剂不同，通过研究发现HDAC6抑制剂缺乏这种毒性HDAC6-缺陷小鼠在实验条件下也表现正常。[91]此外，通过siRNA抑制HDAC6同样抑制了肿瘤细胞增殖、迁移和集落形成。[58]因此，开发以HDAC6为靶点的抗肿瘤药物具有广阔的应用前景。
许多上皮肿瘤和原发性纤毛丢失之间的重要联系。[71]多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性和最常见的神经上皮恶性脑肿瘤，目前，该疾病的治疗包括最大限度切除，随后是放疗和化疗。[92]然而，尽管有这些治疗方法，GBM对几乎所有的治疗方法都有很高的耐药性，而且治疗方法本身也有明显的副作用，导致患者的存活率很低。[93]因此，有必要为GBM确定新的治疗靶点。对于这种疾病，HDAC6是一个新的治疗靶点，并在GBM中受到越来越多的关注。这些发现表明HDAC6和TDP-43对GBM肿瘤病变具有协同作用(图4)以及TDP-43是调节神经退行性疾病的DNA/RNA结合蛋白。[94]TDP-43 hdac 6轴在GBM肿瘤发生的应激反应通路中发挥作用。[95]在GBM细胞系中，营养不良导致TDP-43表达升高，从而激活自噬并抑制应激诱导的凋亡。当使用HDAC6抑制剂如SAHA时，TDP-43介导的抗凋亡作用可显著降低，[95]这不仅揭示了HDAC6和TDP-43在GBM中的潜在治疗靶点，也为GBM新治疗策略的开发提供了科学依据。此外，HDAC6可以脱乙酰化并破坏初级纤毛轴丝形成所需的蛋白质，如乙酰化的α-微管蛋白，从而促进GBM的增殖。HDAC6在神经胶质瘤中也过表达。已经证明阻断HDAC6功能可以减少纤毛神经胶质瘤细胞的增殖并促进其分化。[96]此外，HDAC6抑制剂ACY-1215和ACY-738抑制了小鼠神经胶质瘤细胞的增殖。[96]用HDAC6抑制剂治疗可以抑制Hedgehog途径(Sonic Hedgehog)，恢复初级纤毛结构，减少自噬，并降低GBM的生存力。这些结果表明HDAC6可能是癌症治疗的有希望的治疗靶点。[57, 58]
此外，CCA是一种高度侵袭性的肿瘤，其中胆管细胞通常表达从顶端质膜延伸到胆管腔内的初级纤毛。与CCA的发病和进展相关的多种分子途径的失调与纤毛缺失有关。[54]在癌纤毛形成的发展减少且检测到HDAC6分子的表达后，使用HDAC6抑制剂恢复纤毛并减少胆管细胞的增殖和侵袭。[71]我们还发现胆管细胞中的纤毛缺失破坏了多个分子通路。HDAC6是最近发现的一种调节因子，在自噬和溶酶体结合中起着至关重要的作用。它参与调节纤毛自噬，这是CCA中促成纤毛分解的主要机制。通过抑制HDAC6介导的纤毛自噬，可以有效降低CCA细胞增殖。[17]靶向HDAC6以恢复纤毛已被证明是治疗CCA的潜在治疗方法。[71]
初级纤毛在不同类型癌症的发生和发展中起着重要的作用，并且它们在不同类型的癌症中可能起不同的作用。[97]在靶向治疗过程中，纤毛丰度的变化，无论是增加还是减少，都会导致癌细胞对治疗产生耐药性。[98, 99]
4.4 hdac 6-纤毛轴和呼吸性纤毛病
最初，人们普遍认为只有纤毛在清除呼吸道异物和粘液方面发挥作用，但随着研究的进展，逐渐发现纤毛在人体内具有许多重要功能。[78]呼吸道中纤毛的结构和功能异常导致其清除粘液的能力降低，从而引起纤毛疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。[29]HDAC6的小分子抑制剂在治疗纤毛疾病如呼吸性纤毛运动障碍中是有效的，因为它们可以减少纤毛脱离。[29]
例如，在COPD中，纤毛功能障碍是该疾病的标志，纤毛相关细胞和组织过程的变化可能在COPD的病理生理学中起作用。COPD与HDAC6有一定的关系。HDAC6的异常表达可能与COPD的发病机制有关。具体而言，HDAC6的过度表达可能导致支气管平滑肌细胞的增殖和炎症反应，导致气道狭窄和COPD的发生。此外，HDAC6还可能通过调节氧化应激反应和炎症因子表达来影响COPD的发展。[100]Aurora A水平升高会产生具有超微结构缺陷的异常初级纤毛。目前，已经开发了一些药物来干预HDAC6，并可能用于治疗COPD。有报道表明，用乌司他丁A抑制HDAC6可以抑制吸烟引起的气道功能障碍。然而，这种疾病的治疗方法尚不完善。因此，HDAC6可能是治疗COPD的潜在靶点。[29]
HDAC6已经开始在临床上使用，其中HDAC6抑制剂Ricolinostat在Ib期临床试验中显示了与na b-紫杉醇联合用于治疗转移性乳腺癌患者的潜力，该试验显示了联合治疗是安全且耐受性良好的，并且HDAC6的评分可以有效地预测患者对治疗的反应，这提供了一种未来的精确药物，提供了一种有价值的生物标志物。[101]HDAC6的另一种抑制剂ACY-1083保护肺上皮细胞并减弱TNF(肿瘤坏死因子)诱导的粘蛋白产生，并可能对COPD患者的气道炎症具有缓解作用(数字 5).ACY-1083在细胞培养基和人血浆中是稳定的，并且可能具有良好的药代动力学性质。然而，需要在临床试验中进一步验证，以确定其在人类中的有效性和安全性。[102]Tubastatin A是HDAC6的选择性抑制剂，可能比泛HDAC抑制剂具有更好的安全性，因为它减少了对其他HDAC亚型的非特异性抑制，从而潜在地减少了副作用。虽然在实验中显示了低细胞毒性，但在临床应用中，长时间高剂量给药可能会引起未知的副作用，需要在进一步的临床试验中进行评估。[103]Tubacin还可作为HDAC6的选择性抑制剂，并已被证明可阻断MDCK细胞(一种膀胱生成的体外模型)中的囊肿形成，并减缓小鼠肾脏中生长的侵袭性囊肿的形成(图5).[104]此外，tubacin不会导致G2/M细胞周期停滞，这可能意味着临床应用的毒性较低。[105]此外，A452，一种具有抗癌特性的选择性HDAC6抑制剂，已经显示出在癌症治疗中的前景。然而，它的使用会导致耐药性的产生。当与地塞米松和来那度胺或硼替佐米联合使用时，A452已被证明可降低细胞毒性，增强耐药性，并改善其安全性。[106]
图5
抑制剂对HDAC6酶活性的抑制。A)通过防止HDAC6脱乙酰化和保护光感受器纤毛结构，对HDAC6酶活性的影响。它与HDAC6的活性位点紧密结合，防止其底物的脱乙酰化，从而导致睫状蛋白的乙酰化水平显著增加，从而增强微管稳定性和微管相关的细胞内转运过程。早产儿视网膜病和色素性视网膜炎的病理变化减少。b)HDAC6抑制剂tubacin抑制hda C6酶活性，因此减缓了肾脏中生长的侵袭性囊肿的形成。Tubacin是一种小分子，它与HDAC6的催化活性位点紧密结合，通过与关键氨基酸残基相互作用来阻断其对底物的脱乙酰酶活性，并选择性靶向HDAC6，对其他HDAC家族成员的影响最小。因此，Tubacin可保护多囊肾患者的肾细胞纤毛结构和功能，并减少囊肿的形成和发展。C) ACY-1083是一种选择性的非异羟肟酸HDAC6抑制剂，设计用于紧密结合HDAC6的催化活性位点，阻断其对底物的脱乙酰酶活性。这减少了纤毛脱落，改善了COPD的病理症状，增强了呼吸纤毛运动功能，并减少了炎症反应。
迄今为止，在HDAC6抑制剂的开发中仍然存在许多挑战。HDACs的典型药效团模型通常由三个结构域组成:帽、接头和锌结合基团，[107]并且大多数候选药物的目标特异性差、耐药性低和脑渗透性低。[108]HDAC6的一些候选抑制剂不仅靶向并抑制HDAC6，而且对具有全身效应的其他蛋白质具有高度选择性，例如，ACY-1215还抑制炎性因子的表达，包括人原代软骨细胞中的IL-1β和IL-6。[109]此外，ACY-1215通过调节ATM-肌动蛋白信号通路抑制肝损伤中的炎性囊泡活化；[110]并通过调节神经炎症来改善外周神经损伤大鼠的神经病性疼痛及其共病。[111]因此，HDAC6抑制剂不局限于单个致病器官。
5总结和未来展望
HDAC6是一种独特的组蛋白脱乙酰酶，主要位于细胞质中，已知其能够脱乙酰化多种蛋白质并调节各种细胞功能，包括蛋白质稳定性、细胞迁移和自噬。最近的研究强调了HDAC6在纤毛组装和解聚中的关键作用，这对细胞信号和功能至关重要。HDAC6通过调节α-微管的乙酰化状态来影响纤毛的形成、维持和功能。这种调节对维持正常的细胞过程和信号通路至关重要，如Hedgehog和Wnt，它们对细胞命运决定和器官发育至关重要。HDAC6的异常表达或活性可以破坏这些途径，导致纤毛病的发展，这是一组以纤毛功能缺陷为特征的遗传疾病。临床上，HDAC6的作用在纤毛功能障碍是关键因素的疾病中特别重要，例如视网膜纤毛病(例如，RP)、肾纤毛病(例如，PKD病)和呼吸性纤毛病(例如，COPD)。在这些条件下，靶向HDAC6来调节纤毛功能已经成为一种有前途的治疗策略。然而，虽然HDAC6参与纤毛的形成和功能已被充分证明，但它在不同纤毛疾病中影响纤毛介导的信号传导的具体机制仍不完全清楚。此外，HDAC6参与许多其他细胞过程，这引起了对治疗性靶向HDAC6时潜在非特异性效应的关注。因此，开发具有最小副作用的选择性HDAC6抑制剂对于在临床环境中最大化治疗效果至关重要。
纤毛本身作为重要的细胞感觉和信号结构，当其功能受损时，在各种疾病中起着关键作用。在临床实践中，纤毛异常已经成为某些遗传疾病、癌症和代谢疾病的早期诊断标志。例如，在患有多囊肾疾病的患者中，纤毛长度和数量的显著变化可以被早期检测到，这为诊断和疾病评估提供了新的途径。此外，纤毛相关蛋白在某些疾病中的特异性表达为新的诊断工具提供了潜在的靶点。针对纤毛结构和功能的治疗策略也越来越受欢迎，特别是在呼吸系统疾病如COPD中，改善纤毛功能可以增加气道清除率并降低疾病的严重程度。纤毛靶向疗法在治疗遗传疾病方面显示出显著的前景，例如儒贝尔综合症和巴尔代-比德尔纤毛功能障碍为主要病理特征的综合征。在组织再生和修复的背景下，纤毛越来越多地被认为具有重要的调节作用，特别是在肾脏、视网膜和肺等器官中。增强纤毛再生和恢复功能可能是治疗退行性疾病的关键。例如，在视网膜疾病如RP中，促进睫状体再生对于保护或恢复视力是至关重要的。此外，纤毛对免疫系统的影响-影响免疫细胞迁移、炎症反应和组织修复，突出了它们作为自身免疫性疾病、慢性炎症和移植排斥的治疗靶点的潜力。特别是HDAC6靶向疗法，为治疗纤毛疾病提供了广阔的临床前景。抑制剂如Tubastatin A在修复纤毛结构和缓解疾病如ROP、RP、COPD、GBM和CCA的症状方面显示出潜力。然而，未来的研究应侧重于开发具有更高选择性和更低毒性的HDAC6抑制剂，确保其在临床环境中长期使用的安全性和有效性。此外，将HDAC6抑制剂与其他治疗方法结合可以提高治疗效果，特别是在可能涉及多种途径的复杂纤毛病变中。
总之，纤毛靶向疗法和HDAC6抑制剂代表了治疗纤毛疾病的有希望的途径。持续的研究和临床试验对于优化这些治疗策略至关重要，最终改善一系列纤毛相关疾病的患者结果和生活质量。
承认
本工作得到了国家自然科学基金项目(82470403、82204389、82301939)、河南省医学科技共建项目(LHGJ20230283、LHGJ20210340、LHGJ20220274)、河南省中青年卫生科技创新人才项目(YQRC2024008)和河南省科技攻关项目(2421274)的资助
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
作者投稿
Z.W .和X.Z .对这项工作同样作出了贡献。Z.W .和Y.Y .将手稿概念化并创造了人物形象。z . w . j . r .和Y.Y .参与了手稿的撰写。Z.H .和K.R .对手稿进行了审查和修改。所有作者都认可了手稿的最终版本。
传记
任2019年获得中南大学药理学博士学位。她目前是郑州大学第一附属医院的副主任药师。她的研究重点是组蛋白脱乙酰酶抑制剂的筛选及其对纤毛疾病的治疗效果。她旨在揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂对各种人类疾病的改善和治疗作用，并阐明其机制。她的最终目标是确定新的治疗药物和治疗人类疾病的策略，特别是纤毛病。
洁然2016年获得南开大学细胞生物学博士学位。她目前是山东师范大学的教授。她的研究集中在睫状蛋白的调节和功能，特别是在纤毛疾病中。她致力于揭示纤毛蛋白的病理机制和分子功能。她的最终目标是为纤毛病的治疗确定新的治疗靶点和策略。
杨洋2018年获得南开大学细胞生物学博士学位。现任郑州大学第一附属医院副研究员。他的研究重点是睫状蛋白在心脏相关疾病中的功能。他的目标是揭示睫状蛋白的分子功能及其在心脏相关疾病中的作用和病理机制。他的最终目标是为心脏病的治疗找到新的治疗目标和策略。
