作者：Tony
肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理类型。EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变，尤其在亚洲人群和肺腺癌患者中占有很高比例。针对这一靶点，吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等EGFR-TKIs的开发与应用极大地改善了患者预后，目前已成为标准治疗策略。
然而，EGFR-TKIs的临床应用始终面临着耐药的严峻挑战。无论是第一、二代药物使用后出现的T790M耐药突变，还是作为当前主力方案的第三代EGFR-TKIs，最终都难以避免疾病进展的命运。耐药机制的复杂性和多样性，使得EGFR-TKIs治疗失败后的策略选择成为决定患者后续生存获益的关键。
为了能更好地应对这一挑战，临床专家制定了《EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识（2025版）》，以期帮助患者突破耐药瓶颈，最大程度地延长生存期并提高生活质量。
共识解读
共识推荐1：
患者服用EGFR-TKIs期间，建议定期做常规复查，进行颈胸腹部（包括肾上腺）增强或平扫CT（颈部淋巴结及腹部检查可考虑超声），如有症状恶化随时复查。随访频率可根据治疗阶段和临床情况调整。目前随访方案主要基于临床经验，未来需更多循证依据优化。（证据级别：V类；推荐级别：强推荐）
（V类：非对照的单臂临床研究、病例报告、专家意见；强推荐：90%及以上专家投票同意）
解读：
规律地监测原发与高频转移病灶。共识将颈、胸、腹部（包括肾上腺） 的CT检查作为随访的基石，这与肺癌的转移规律高度吻合；建议每2~3个月1次的复查频率，能在疗效评估与及时发现进展之间取得平衡。
重点防控脑转移与骨转移。无脑转移的患者建议颅脑MRI每半年1次；已发生脑转移（无症状）为每2~3个月1次；已发生脑转移（有症状）则根据临床表现不定期监测。无骨转移的患者，通过常规CT/MRI观察，避免过度检查；一旦出现症状恶化或疾病进展，则启动骨扫描，以明确是否存在新发骨转移。
基于经验，寻求循证优化。共识坦诚指出，当前的随访方案“主要基于临床经验”，既指出了当前推荐的实用性，也揭示了尚缺乏高级别循证医学证据来定义最优的间隔时间和检查手段，这需要在未来进一步强化。
共识推荐2：
对于EGFR-TKIs耐药的患者，推荐二次活检和基因检测。若组织标本不可及，可考虑液体活检。根据基因检测结果，识别耐药机制，及时调整方案。（证据级别：Ⅰ类；推荐级别：强推荐）
（Ⅰ类：证据来自至少一项质量较高的大型随机对照研究或严谨的随机试验荟萃分析；强推荐：90%及以上专家投票同意）
解读：
耐药后的首要动作，推荐二次检测。共识开宗明义，推荐EGFR-TKIs耐药患者进行二次活检和基因检测，将检测提升到与初诊时同等重要的高度。在组织标本不可及的情况下，液体活检（可从外周血或胸、腹腔积液中提取循环肿瘤DNA）被作为有效的补充手段，这种“组织优先，液体补充”的原则，确保了大多数患者都能获得再次分型的机会。
从关键靶点到全景多基因检测。对于第一、二代EGFR-TKI耐药，明确T790M是必检的关键耐药靶点，并特别指出当ctDNA检测为阴性时，仍需努力获取组织进行验证。同时，建议在成本可接受的情况下，采用NGS或多基因RT-PCR进行多基因检测，一次性检测包括MET扩增、BRAF突变、ALK/RET/ROS1重排等多种已知耐药机制，且NGS还可以明确区分第三代EGFR-TKI耐药后出现的EGFR T790M/C797S顺式或反式突变，更好地指导后续治疗策略。
肿瘤微环境在耐药后的动态演变。多项研究证实，EGFR-TKIs耐药后，肿瘤微环境会发生免疫抑制性重塑，一方面，提示EGFR-TKIs治疗阶段无进展生存期（PFS）较长的患者，其肿瘤微环境可能更具“免疫激活”特征，或许是探索联合免疫治疗的优势人群；另一方面，解释了为何部分患者可能从“靶向+免疫”联合治疗中获益，为未来探索新的联合策略提供依据。
共识推荐3：
EGFR-TKIs治疗后的进展模式可分为非广泛进展（寡进展或局部进展）和广泛进展，对于不同进展模式需要采取不同的应对策略。针对寡进展，可考虑继续原EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对广泛进展，需调整治疗方案，推荐结合不同耐药机制，选择相应的治疗策略。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）
解读：
分层管理，精准应对。共识将复杂的进展模式简化为非广泛进展（包含寡进展和局部进展）与广泛进展，如将寡进展定义为“不超过3个受累器官且病灶总数≤5个”，避免因定义模糊导致的决策差异，同时推荐全身18F-FDG PET-CT作为评估进展模式的首选方法，在条件受限时患者也至少应完成胸腹部增强CT。
非广泛进展，继续原TKI治疗+局部根治。一项奥希替尼治疗后寡进展的研究显示，接受立体定向放疗（SBRT）巩固治疗组中位PFS显著优于未接受组，分别为17.2和11.3个月。不过，虽然此策略能延长当前EGFR-TKIs的有效时间，但更适用于原TKI仍然对大部分病灶有效，仅有个别病灶“脱颖而出”产生耐药的情况。
广泛进展，需更换系统性治疗方案。当出现全身性、多部位的显著进展时，表明当前EGFR-TKIs已全面失效，应立即更换系统性治疗方案，这时需根据“共识推荐2”建议，根据检测出的耐药机制选择合适方案。
共识推荐4：
耐药机制分为EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和耐药机制不明，不同的机制应给予相应的治疗建议。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）
解读：
原发与继发的不同耐药时序。原发性耐药指治疗“从一开始就无效”，提示EGFR突变患者肿瘤内存在复杂的分子背景（如TP53、RB1、PTEN等共突变），削弱了EGFR-TKIs的疗效。继发性耐药指治疗“从有效变为无效”，是肿瘤在药物压力下“进化”的结果，其机制多样，但均可归入共识建立的EGFR依赖性、非依赖性、不明这三大类。
EGFR依赖性耐药（靶点自身变异）。EGFR基因本身产生了新的突变，就像一把锁换了新的锁芯。如第一、二代EGFR-TKI耐药后的 T790M突变，以及第三代奥希替尼耐药后的 C797S突变等，通常可以换用或联合下一代能克服这个新突变的TKI。
EGFR非依赖性耐药（肿瘤另辟蹊径）。肿瘤细胞激活了其他信号通路来绕过被抑制的EGFR，主要包括三类：①旁路激活，如MET扩增、ALK融合等其他驱动基因被激活；②下游通路激活，如KRAS、BRAF等EGFR下游信号节点发生突变；③组织学转化，如转化为小细胞肺癌，其驱动机制完全脱离EGFR。
共识推荐5：
针对第一、二代EGFR-TKIs治疗进展后产生的T790M突变，建议选择第三代EGFR-TKIs。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）
解读：
经典且成熟的精准治疗路径。这项共识是“共识推荐4”中耐药机制理论在临床实践中最直接、最成功的应用，精准对应了“EGFR依赖性耐药”中的T790M突变这一特定场景，并给出了明确的治疗答案。如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、利厄替尼等进行治疗，中位PFS持续时间为10.1～13.7个月。
共识推荐6：
对于第三代EGFR-TKIs治疗后产生的C797X突变等其他EGFR依赖性突变，目前后续治疗的循证医学证据尚不足，可考虑以化疗为基础的治疗或参加临床试验。（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）
（Ⅲ类：前瞻性队列研究；强推荐：90%及以上专家投票同意）
解读：
缺乏标准治疗方案的“深水区”。当第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼）耐药后，出现如C797S等EGFR基因本身的再次突变时，共识以“循证医学证据尚不足”进行定性，坦诚地揭示了这是目前临床实践的空白点和难点，亟需新一代的治疗策略。
探索“老药新用”的可行性策略。缺乏明确有效的靶向方案时，化疗仍是可供选择之一。C797S单突变，可尝试“回溯”使用第一、二代EGFR-TKI，部分患者可能有效。T790M/C797S反式突变，可采用 “第一代+第三代TKI” 联合，但临床效果不一。T790M/C797S顺式突变，布格替尼联合西妥昔单抗等非典型联合方案显示出初步疗效。
前沿探索策略和临床试验。双抗药物如埃万妥单抗，同时靶向EGFR和MET通路，在C797S突变患者中显示出40%的客观缓解率，前景可期。第四代EGFR-TKIs，如BLU-945、EAI045等，专为克服C797X耐药而设计，不过距离临床应用尚有距离。此外，在标准治疗缺位的背景下，共识还推荐参加临床试验，这也是患者最快接触临床新药和解决当前无药可用的务实之举。
共识推荐7.1：
对于旁路激活的非EGFR依赖性耐药，如检测到MET扩增，建议选择MET-TKIs联合EGFR-TKIs。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）
共识推荐7.2：
对于旁路激活的非EGFR依赖性耐药，如检测到非MET扩增的情况，比如RET融合、BRAF V600E等，可尝试联合相应靶向药物或参加临床试验。（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）
解读：
双靶联合，分而治之。当肿瘤通过激活EGFR以外的通路（如MET、HER2、RET等）产生耐药时，其生长驱动信号从“单引擎”变为“双引擎”。此时的策略是在继续抑制原有EGFR信号的基础上，同时抑制新出现的旁路信号。共识推荐的“EGFR-TKI + 另一通路TKI”的联合模式，正是这一理念的具体实践。
针对MET扩增。III期SACHI研究证实，奥希替尼联合赛沃替尼的中位PFS对比化疗为8.2个月 vs 4.5个月，疾病进展风险降低了66%，客观缓解率（ORR）为58%。其他研究如MARIPOSA-2探索性分析，也支持采取联合策略能带来显著获益。
针对其他旁路机制。一旦通过基因检测明确RET融合、BRAF V600E突变、HER2突变/扩增、ALK融合等相对少见的旁路机制，积极尝试相应的靶向药物联合EGFR-TKI（如EGFR-TKI + 塞普替尼/RET抑制剂；EGFR-TKI + 达拉非尼+曲美替尼/BRAF/MEK抑制剂组合；EGFR-TKI + 德曲妥珠单抗/HER2 ADC等）是合理的探索方向。同时，共识再次强调 “参加临床试验” 的重要性。
共识推荐8：
对于组织学转化的非EGFR依赖性耐药，可以在活检明确病理类型后，根据相应病理类型的指南推荐选择相应治疗方案，或选择以化疗为基础的治疗、EGFR-TKIs+局部治疗等。（证据级别：Ⅳ类；推荐等级：强推荐）
（Ⅳ类：回顾性队列研究或病例对照研究；强推荐：90%及以上专家投票同意）
解读：
肿瘤的“身份”转变。组织学转化（如肺腺癌转化为小细胞肺癌）是EGFR非依赖性耐药的一种独特形式。它并非通过基因突变旁路激活，而是肿瘤细胞发生了根本性的病理类型改变，驱动模式从依赖EGFR信号转为遵循新的病理类型（如小细胞肺癌）的生长规律。
再次病理活检很重要。因为影像学无法判断病理类型，仅凭基因检测也无法替代病理诊断，只有通过再次活检，才能确认“身份”的转变，避免因沿用原治疗方案而延误病情。RB1和TP53基因的共缺失是提示小细胞肺癌转化的一个重要分子特征。
制定个性化的治疗路径。一旦确诊为转化性小细胞肺癌，治疗策略应转化为以化疗为基础的治疗。回顾性研究显示，化疗联合免疫治疗（如阿替利珠单抗）可能为这部分患者带来生存获益（中位OS为 20.2 vs 7.9个月），但这需更多前瞻性研究证实。共识提及了EGFR-TKIs + 局部治疗（如放疗） 或 化疗 + EGFR-TKIs 等模式，这可能适用于部分患者，尤其是那些在发生局部转化的同时，体内仍存在对EGFR-TKI敏感的腺癌成分的情况。
共识推荐9：
对于耐药机制不明或未进行耐药检测的患者，可选择信迪利单抗联合贝伐珠单抗及含铂化疗、依沃西单抗联合含铂化疗，埃万妥单抗联合含铂化疗等。对于免疫不耐受的患者，也可选择含铂化疗或化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）。对于EGFR-TKIs和含铂治疗后进展的患者，可考虑芦康沙妥珠单抗治疗。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）
解读：
从“精准靶向”到“广谱强效”。耐药机制不明时，意味着患者无法应用“共识推荐7”中的双靶策略。目前共识推荐的治疗策略从传统的“检测-靶向”模式，转向以免疫联合疗法和ADC为代表的、不依赖于单一耐药机制的广谱强效方案。
免疫联合方案的突破。信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗（ORIENT-31研究）和依沃西单抗+化疗（HARMONi-A研究），中位PFS分别延长至7.2个月和7.06个月，将疾病进展风险降低了约50%。此外，双抗药物埃万妥单抗联合化疗（MARIPOSA-2研究）同样显示出PFS获益。
ADC药物后线治疗表现卓越。靶向TROP2的芦康沙妥珠单抗对比化疗（OptiTROP-Lung03研究），ORR为45.1% vs 15.6%，中位PFS为6.9个月 vs 2.8个月，死亡风险降低64%。其他ADC药物如Dato-DXd和HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）也证实了在经治EGFR突变人群中的显著获益。
共识推荐10：
推荐定期进行影像学检查，对患者进行个体化随访，根据疾病进展和治疗反应调整治疗方案。鼓励开展基于分子标志物指导治疗的临床研究，探索适应性治疗模式（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）
解读：
系统性与个性化并存的随访体系。共识为病情稳定的患者提供了清晰的随访框架（每2～3个月一次），项目包括症状问询、体格检查、血清学标志物和胸腹部增强 CT 检查。同时强调对 “出现新症状或症状加重者” 启动立即随诊。这种“定期+触发”的双轨模式，兼顾了常规监测的系统性与应对病情变化的灵活性。
ctDNA动态监测应关注。APPLE研究指出，通过ctDNA监测T790M突变来指导从一代TKI换用三代TKI的时机，可能获得不劣于甚至优于一线直接使用三代TKI的生存结局。AURA3和FLAURA研究则指出，治疗早期（如第3周）ctDNA中EGFR突变的清除，是预测长期PFS的有力指标，这有助于早期识别优势人群，或对疗效不佳者提前进行干预。
从固定治疗到“适应性治疗”的转变。共识提出的“适应性治疗” 理念，这也是对传统“持续治疗直至进展”模式的革新。其核心是根据生物标志物和临床特征，动态地进行治疗升阶、降阶或适时暂停治疗（药物假期），为提升生存获益和生活质量、减轻患者经济负担开辟了新路径。
写在最后
EGFR-TKIs耐药，曾是横亘在晚期肺癌患者求生之路上的一道高墙。但今天，这道墙正在被不断瓦解。
根据对《共识》内容的解读，我们清晰地看到，面对耐药，临床对策已从过去的“被动应对”升级为“主动管理”与“精准反击”。从耐药机制的精细分型，到个体化随访监测，再到针对性的联合靶向、免疫治疗以及“适应性治疗”策略——我们手中的“武器”不仅越来越多，更越来越精准。
耐药，不再是治疗的终点，而恰恰是开启下一段精准治疗征程的“信号灯”。科学的脚步从未停歇，对耐药机制的深入理解，正催生着更多新药与临床试验不断涌现。
请相信，每一次规范的随访复查，每一次精准的基因检测，都是在为赢得下一场战役积累情报。医患携手，我们正将晚期肺癌推向可防、可治、可控的慢性病管理新时代！
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