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2025 年欧洲肾脏病学会（ERA）年会上，Peter Rossing 教授、Hiddo J. L. Heerspink 教授、Rajiv Agarwal 教授、Johannes F. E. Mann 教授共同向我们展示了探索「肾三联」疗效与安全性的 CONFIDENCE 研究结果（同步发表于 NEJM），本文摘其精要，以飨读者。

Peter Rossing 教授介绍，对于 2 型糖尿病（T2DM）合并 CKD 患者，生活方式干预是基础，包括戒烟、锻炼、合理饮食、体重管理等，同时应严格控制血糖、血压和血脂，药物治疗是常规治疗方案之一。既往的标准治疗方案是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB），靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

近年来涌现的新药如钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）以及胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）等，提供了 RAAS 抑制治疗基础上的额外获益。但目前这些新药在临床应用的策略尚未成熟，尤其是「联合治疗」方面。

在高血压和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）治疗中，「联合治疗」已表现出显著优势。

那么，对于 CKD 患者，「联合治疗」能否带来更多获益呢？

一方面，FIDELITY 研究亚组分析显示，非奈利酮改善尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的疗效，似乎不受 SGLT2i 的影响，甚至有进一步改善的趋势（如图 1）。

图 1. FIDELITY 研究亚组分析（左：非奈利酮组改善肾脏与心血管结局情况；右：非奈利酮组 4 个月时降低 UACR 百分比）

另一方面，已有小样本随机对照试验（RCT）探索在 RAAS 抑制基础上，MRA 与 SGLT2i 的联合治疗与单药治疗之间的差别。

Peter Rossing 教授指出，小样本 RCT 已为联合治疗的疗效提供了初步证据，但安全性方面有待进一步研究，这就是 CONFIDENCE 研究的初衷，进一步探索 ns-MRA（非奈利酮）+SGLT2i（恩格列净）联合治疗较单药治疗在降低 UACR 方面的疗效，并通过血压、血钾、eGFR 等指标评估安全性。

接下来，Hiddo J. L. Heerspink 教授介绍了 CONFIDENCE 研究的研究设计与方法。

作为一项全球、多中心、双盲 Ⅱ 期 RCT，涉及 14 个国家/地区的 143 个中心，最终纳入 818 名受试者，以 1:1:1 的比例随机分配至非奈利酮组（非奈利酮 10/20 mg qd + 安慰剂）、恩格列净组（恩格列净 10/20 mg qd+安慰剂）与联合治疗组（非奈利酮 10/20 mg qd + 恩格列净 10/20 mg qd）。

纳入标准为 eGFR 30~90 mL/min/1.73㎡、UACR 100~5000 mg/g、T2DM（HbA1c＜11%）、ACEi/ARB 最大耐受剂量治疗超过 1 个月；排除标准为 1 型糖尿病、血钾 ＞ 4.8 mmol/L、心力衰竭 NYHA 分级 Ⅱ-Ⅳ 以及入组前 8 周内应用过 MRA/SGLT2i。

主要疗效结局是 180 天时 UACR 较基线时相对变化。次要结局包括从基线到第 180 天 UACR 降幅 > 30% 的个体比例，以及 eGFR 初始和长期变化的评估。

基线时人群特征如图 2 所示，值得注意的是，亚洲人群占比高达 46%，总体危险因素控制良好，但各类并发症比例较高。

图 2. 基线时人群特征

随后由 Rajiv Agarwal 教授展示研究结果，对于「联合治疗组 6 个月时 UACR 降幅」一问，现场 20 秒投票中，37.7% 投给了 30% ~ 40%，28.24% 投给了 40% ~ 50%，随着结果公布 —— 52%，显著高于单药治疗（图 3），现场响起雷鸣般的掌声。

图 3. CONFIDENCE 研究 6 个月时 UACR 降幅

指南中推荐 UACR 降幅指标为 >30%，CONFIDENCE 研究结果显示，6 个月时联合治疗组 UACR 降幅达标率显著高于单药治疗组，联合治疗组、非奈利酮组、恩格列净组 UACR 降幅 ＞30% 的比例分别为 70%、52%、52%（图 4），UACR 降幅 ＞40% 的比例分别为 64%、44%、43%，UACR 降幅 ＞50% 的比例分别为 55%、36%、32%。

图 4. CONFIDENCE 研究 6 个月时 UACR 降幅 >30% 比例

安全性方面，联合治疗组与非奈利酮组血清钾升高，停药后恢复至基线水平（图 5），说明副作用可逆，值得注意的是，联合治疗组高钾血症比例低于非奈利酮组（9.3% vs. 11.4%），这意味着联合用药使高钾血症风险降低 18.4%。

图 5. CONFIDENCE 研究中血清钾随时间变化

此外，实验室检查血钾 ＞5.5 mmol/L 比例方面，联合治疗组较非奈利酮组同样更低（15.3% vs .18.6%），Rajiv Agarwal 教授指出，这与既往 meta 分析结果一致，即SGLT2i 联合 MRA 可使高钾风险下降约 17%~18%。没有患者因为高钾血症导致住院、严重不良事件及死亡，三组每组均有 1 例因为高钾血症导致永久停药。

收缩压方面，联合治疗组显示出「1+1＞2」的协同效应（图 6），但是，联合治疗组报告症状性低血压 3 例（1.1%），其他组没有该类问题。

图 6. CONFIDENCE 研究中收缩压随时间变化

eGFR 方面，联合治疗组同样取得积极结果（图 7），而且具体 eGFR 下降数值可控，停药后可逆，意味着良好的安全性。

图 7. CONFIDENCE 研究中 eGFR 随时间变化

总的来说，「非奈利酮+恩格列净」联合治疗显示出良好的协同作用，早期即在临床与统计学意义上具有显著意义，同时安全性良好，因症状性低血压、急性肾损伤、高钾血症停药的比例很低。

最后，由 Johannes F. E. Mann 教授阐释 CONFIDENCE 研究结果对于临床的意义，一是白蛋白尿降低对于 T2DM+CKD 患者的临床意义，二是 CONFIDENCE 研究结果如何融入 T2DM+CKD 患者治疗理念中。

既往开展的中介分析结果显示，对于 T2DM+CKD 患者，非奈利酮对于肾脏与心血管结局的益处分别有 85%、37% 可归因于 UACR 改善；另外，荟萃分析结果指出，早期（6 个月）白蛋白尿下降 30%，肾脏复合不良事件风险下降 20%；同时，对于心血管结局的获益，50% 可归因于 UACR 改善和血压控制。

CKD+T2DM 的 4 大治疗支柱药物分别是 RAASi、SGLT2i、GLP-1 RA、ns-MRA，既往荟萃分析显示，四种药物联合应用可降低 58% 肾脏复合不良事件风险，优于单药治疗。

图 8. 荟萃分析结果显示「联合治疗」获益显著

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

整理 | 空青

题图 | 丁香设计团队

配图 | 讲者 PPT

参考文献：Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, Rosenstock J, Rossing P, Vaduganathan M, Brinker M, Edfors R, Li N, Scheerer MF, Scott C, Nangaku M; CONFIDENCE Investigators. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2410659. Epub ahead of print. PMID: 40470996.