微精选

背景： 2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会关于特发性间质性肺炎分类的声明描述了6种主要和2种罕见的特发性间质性肺炎亚型，并承认了无法分类的疾病。 

目的： 本声明的目的是更新2013年的间质性肺炎分类。

方法： 五位联合主席确定了由该领域的32名专家以及两名有亲身经历的个人组成的委员会。文件的制定得到了一系列视频会议的支持，首先是包括全体委员会成员，然后是分配给起草文件特定部分的子小组。分类方案通过共识制定。

结果： 多学科专家委员会确定了间质性肺炎分类的四个主要进展：(1) 扩展到特发性间质性肺炎之外，也包括继发性原因；(2) 识别新的亚类别和更新术语，包括增加细支气管中心性间质性肺炎（BIP）作为主要模式，以及将急性间质性肺炎（AIP）更名为特发性弥漫性肺泡损伤（DAD），将脱屑性间质性肺炎（DIP）更名为肺泡巨噬细胞肺炎（AMP）；(3) 对间质性和肺泡填充性疾病进行亚分类，其中间质性疾病进一步分为纤维化型与非纤维化型；(4) 在患者评估和管理中考虑诊断置信度。委员会还全面更新了潜在分子工具的现状，并确定了未来的研究重点。

结论： 本次更新建立在先前分类方法的基础上，描述了过去十年间质性肺炎分类的主要进展。

间质性肺炎（IP）是一个总称，涵盖大约200种主要影响间质和/或小气道及肺泡的罕见疾病。2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）的特发性IPs分类使用标准化术语定义了七个特定实体，并以多学科诊断作为金标准^[1]。 2013年对此进行了更新，正式承认非特异性间质性肺炎（NSIP）为主要模式，增加胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）作为第八个实体，记录了其他组织学模式，增加了对肺损伤混合模式（如特发性IP的急性加重）的认识，更加强调疾病行为的重要性，并回顾了潜在的分子标志物。[2] 本新文件旨在更新IPs的分类，现在包括特发性和继发性原因的IP，目标是改善患者诊治并支持这一具有挑战性领域的进一步研究。我们重点关注对继发性和特发性IP认识的加深、分子病理学的进展，以及认识到进行性肺纤维化（PPF）作为一个与当前可用药物治疗相关的框架 ^[3,4] 。

虽然我们在本文档中一直使用“IP”（不包括“特发性”）这一术语，但“间质性肺病”（ILD）也可用于指代这些疾病，并作为某些特定诊断的根术语保留。尽管存在一些局限性，委员会更倾向于使用“IP”这一术语，以保持与2002年和2013年关于该主题文件的连续性，并更好地涵盖肺泡填充性疾病（即“肺炎”）。

一些影响肺间质的肺部疾病在本文件中未全面阐述，包括尘肺病、小气道疾病、肺血管疾病、结节病、肺泡出血综合征、移植的影响、免疫功能低下患者的肺部疾病、原发性肺部感染、组织细胞疾病（如朗格汉斯细胞组织细胞增生症和Erdheim-Chester病）、淋巴管平滑肌瘤病和吸入性损伤。委员会有兴趣在本声明中讨论具有自身免疫特征的间质性肺炎，但确定该主题需要专门文件来妥善处理。我们也不全面讨论管理。

联合主席确定了由该领域的32名专家以及两名有亲身经历的个人组成的委员会。委员会的遴选旨在代表临床专业知识、地域、性别、种族和资历的多样性，尽管存在一些不平衡，并且一些曾共事过的委员会成员之间可能存在相似观点。所有参与者在项目开始时披露了行业关系，这些关系被认为与最终文件的内容无关。本文件的制定得到了一系列视频会议的支持，首先是包括全体委员会成员，然后是分配给起草文件特定部分的子小组。由于主题广泛，我们决定不进行系统性文献检索，而是基于专家共识纳入文献。因此，分类方案是通过共识制定的，讨论侧重于参与者的临床经验和一般临床知识，而不是正式的循证综合。决策通过讨论达成共识。当不清楚是否有共识时，采用投票方式，需要70%的同意率才能达成共识。为了减轻选择证据支持预先确定信念（即“摘樱桃”）的可能性，联合主席组建了一个已知在该主题上持有各种不同观点的委员会，并鼓励每位委员会成员选择、审查和讨论相关文献。为讨论和共识提供信息的文献是通过非系统性检索和专家委员会成员对关键研究的了解来确定的。

2013年分类方案概述

2013年的分类主要根据组织学模式对患者进行分类，包括6种“主要”特发性IP、2种“罕见”特发性IP和无法分类的特发性IP ^[2] 。讨论了重要的鉴别诊断，但由于其已知原因（例如，纤维化性过敏性肺炎[HP]、结缔组织病相关ILD [CTD-ILD]），未将其纳入特发性IP类别。主要特发性IP进一步分为慢性纤维化型、吸烟相关型和急性/亚急性型。同时还描述了基于预期临床轨迹的补充性疾病行为方法，以及建议的监测和治疗意义。

新的分类方案及主要变更的理由

更新的IP分类方法见表1、图1和补充表1，再次强调最初根据主要组织学和放射学模式对患者进行分层。这种方法继续强调模式与多学科诊断之间的区别（例如，“NSIP”是一种模式，而“特发性NSIP”是一种多学科诊断）。与2002年和2013年相比的重大变化见图2。更新的IPs分类包括4个主要变化：

表1. 间质性和肺泡填充性疾病的形态学模式及相关临床-放射-病理诊断。继发性病因列在原发/特发性病因之前，以强调在考虑诊断为原发/特发性之前排除潜在病因的重要性。

*委员会以29票赞成对4票反对（88%对12%）赞成将BIP作为模式纳入，并以27票赞成对6票反对（82%对18%）赞成将特发性BIP作为临时多学科诊断引入。

† 先前称为脱屑性间质性肺炎（DIP）。

图1： 更新的间质性肺炎分类方案概述图 (Overview of the updated classif ication schema for interstitial pneumonia)

补充附录:补充表和图

补充表1. 罕见肺泡充填障碍的形态学模式和相关的临床-放射学-病理-分子诊断。在考虑诊断为原发性之前，应排除继发性病因。

1. 扩展到特发性间质性肺炎之外

2002年和2013年关于IP分类的文件侧重于特发性实体^[1,2]； 然而，不再有明确理由将特发性与非特发性（继发性）原因分开，因此我们提出了一个包含所有IP的单一分类系统。虽然识别特定模式的潜在原因在临床上仍然具有相关性，但这种方法承认许多病例在初次就诊时病因尚不清楚。此外，其中一些诊断很少被认为是特发性的（例如，呼吸性细支气管炎相关ILD），即使是那些仍被称为特发性的疾病（例如，IPF）也可能有潜在原因^[5-8]。这种分类方法在结构上有意设计，使得新发现的病因可以轻松添加到与每种模式相关的继发性疾病列表中，随着对这些疾病了解的深入，便于分类和术语的进一步更新。

2. 新的亚类别和术语：细支气管中心性间质性肺炎（BIP）、肺泡巨噬细胞肺炎（AMP）和特发性弥漫性肺泡损伤（DAD）

虽然2013年文件中描述的大多数模式在此次更新中保留相似形式，但有三个主要变化。首先，细支气管中心性间质性肺炎（BIP） 被确认为肺活检中可见的主要间质模式，并在胸部影像学上有相应特征。2013年的文件将细支气管中心性IP模式作为一种可能有价值的罕见组织学模式；然而，由于当时已发表的数据不足以证明其作为特发性实体被正式承认的合理性，此类病例被排除在特发性IP类别之外^[2]。将此分类扩展到特发性实体之外，需要整合HP和其他细支气管中心性间质性疾病。另一个考虑是，相当大比例的病理和影像学上表现为细支气管中心性疾病模式的患者诊断并非HP^[7,8]。为了解决这个问题，“BIP”被引入作为一个总括术语，用于描述在HP和其他IP（如CTD-ILD、吸入和药物诱导的ILD）中可观察到的以气道为中心的病理和/或放射学模式。在本文档中将BIP作为一种模式纳入，更好地承认了间质性肺炎的三种主要纤维化模式（UIP、NSIP和BIP），类似于UIP作为在IPF和其他诊断中看到的模式，其中使用不同的术语来指代模式和多学科诊断。为了与其他IP模式进一步保持一致，我们建议不再使用“HP”来描述胸部影像学或肺活检中看到的模式，而应将“HP”一词保留用于HP的多学科诊断。需要强调的是，在BIP模式下，放射学（例如，大量的中心小叶磨玻璃结节）和病理学（例如，细支气管周围肉芽肿性炎症）中看到的特定疾病特征，即使在没有明确暴露的情况下，也可能提示对HP的高度置信度。委员会认识到该提议存在争议，委员会内部对于如何将“BIP”一词引入临床实践的意见不一，但委员会预计该提议将作为模板支持该领域的进一步研究。其次，引入“特发性弥漫性肺泡损伤（DAD）”替代急性间质性肺炎（AIP），鉴于其他IP也可能出现急性表现，AIP被认为是一个不精确的术语。第三，引入“肺泡巨噬细胞肺炎（AMP）”替代病理学上不准确的术语脱屑性间质性肺炎（DIP），因为后者并非最初认为的肺泡上皮细胞脱屑的结果。这些术语变更旨在减少混淆并更好地反映这些疾病的潜在病理学。

3. 亚分类为间质性（纤维化型 vs 非纤维化型）和肺泡填充性疾病

2013年的文件将特发性IP亚分类为慢性纤维化型、吸烟相关型和急性/亚急性型。本文件在两个关键领域推进了这一点，同时仍然强调疾病行为的重要性。首先是基于组织学和放射学所见肺损伤的主要位置，将模式分为间质性和肺泡填充性疾病，认识到纯粹的间质性或纯粹的肺泡性疾病并不常见，且肺部所有区域常同时受累。间质性疾病进一步分为纤维化和非纤维化表现，这对于具有NSIP或BIP模式（可跨越此范围表现）的患者至关重要。肺泡填充性疾病则根据占据肺泡的细胞或液体类型进一步分组。这一更新的分类植根于具有生物学、预后和治疗意义的可区分特征。其次，维持并进一步澄清了预期疾病行为的重要性，认识到主要类别和个体模式内部及之间仍存在相当大的变异性。最近的临床试验显示抗纤维化药物尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）对PPF患者获益，无论其潜在诊断如何^[9-11]， 这支持了疾病行为的概念，并提出了客观定义疾病进展的具体标准^[12-14]。最近的临床实践指南为这一概念和PPF的定义提供了进一步指导^[3]。

4. 诊断置信度的考虑

由于大多数诊断缺乏特征性检测，IP的诊断常常存在不确定性。先前的一个工作组解决了这个问题，将诊断置信度≥90%的患者标记为确诊诊断，51-89%为临时诊断（表明进一步评估可能有信息价值的可能性很大），而缺乏置信度>50%的主要诊断则代表无法分类的ILD（补充图1）^[15]。这种方法具有潜在的临床效用，先前的一项研究表明，临床医生通常使用70%的置信度阈值作为支持管理决策而不进行进一步有创检查的足够确定性^[16]。委员会成员进一步在组织学和放射学上采用了这种方法，既包括对个体影像学或活检模式置信度的评估，也包括特定模式代表特定多学科诊断的可能性。例如，活检或CT显示BIP模式的患者可能具有提示HP高度置信度的特定形态学特征，这在相应的报告中传达非常重要。这种方法更恰当地承认了诊断的不确定性，并提请注意随时间推移仔细重新评估诊断的必要性。

补充图 1. 纤维化性间质性肺病（ILD）分类的拟议方法。 改编自 Ryerson 等的研究（《美国呼吸与危重症医学杂志》，2017 年；196 卷第 10 期：1249-1254 页）。

大多数IP没有特征性检测，诊断需通过整合多个领域来确立。诊断方法通常从识别胸部CT上提示的放射学模式开始。这首先是将疾病分为间质性和肺泡填充性疾病，再进一步细分为个体模式（表2和补充表2）。然后将放射学特征与临床和实验室数据（例如，自身免疫血清学）整合，这可能足以提供明确的诊断和/或特定的管理指导。额外的分子研究尚未得到充分验证以支持常规使用的高灵敏度或特异性，但在某些情况下有帮助。对于存在重大诊断和治疗不确定性的患者，委员会成员通常会进行更具侵入性的检查，如肺活检，这一决定需要与患者详细讨论获益和风险。

大多数IP缺乏特征性检测，突显了在整个评估过程中仔细考虑和记录诊断置信度的重要性，包括对主要诊断和潜在鉴别诊断列表的置信度^[15]。在报告放射学和病理学模式时使用标准化语言有助于讨论并提高最终诊断的能力（补充表3）。例如，委员会建议将BIP的放射学或病理学模式报告为“BIP模式，倾向HP，鉴别诊断包括CTD-ILD和药物相关ILD”，或“BIP模式，倾向HP”，具体取决于辅助特征提示不同临床诊断的程度。然后，此类信息将与临床数据整合，以支持一个多学科诊断，其置信度应同样以标准化和明确的方式记录^[15]。

表2. 主要IP模式的典型病理、放射及临床特征

间质性模式

间质性肺炎最常见的模式是UIP、NSIP和BIP。这些模式常与PPF和不良预后相关，尽管NSIP和BIP也可表现为有限的纤维化和更多的细胞性，预示着更好的预期预后。尽管PPFE和DAD在疾病进展的某些阶段并非总是主要累及间质，但委员会认为将其归入间质类别最为合适，如下文对每种模式的描述。每种间质模式常与继发性病因相关；然而，相当大比例的病例发生在没有明确可识别原因的情况下。对于所有患者，重要的是仔细考虑并记录基于临床、放射学和实验室检查整合的诊断置信度，以及是否适合进行额外的更具侵入性的检查^[15]。对于没有高置信度临床-放射学诊断的某些患者，仍然需要通过组织病理学评估潜在的IP模式。

普通型间质性肺炎 (UIP)

UIP最初在组织学上定义为外科肺活检（SLB）上的特定模式^[17,18]。如近期IPF诊断临床实践指南所述^[19]，标志性病理特征包括胸膜下和间隔旁为主的间质纤维化，伴有时间和空间异质性、正常肺到纤维化肺的突然转变、上皮下成纤维细胞灶和蜂窝样改变（图3A-D）^[20-23]。高达25%的UIP/IPF患者的SLB存在NSIP区域，这反映了疾病的空间异质性^[24]。主要的细支气管中心性、无背景纤维化的显著炎症以及肉芽肿在UIP中未出现。急性肺损伤的特征，如弥漫性肺泡损伤（DAD）和机化性肺炎（OP），可能叠加在UIP的急性加重期。

UIP在放射学上定义为胸膜下和基底部为主的纤维化伴蜂窝样改变，没有提示其他诊断（如囊肿、明显马赛克征、主要磨玻璃影、结节或实变）的显著特征（图3E-G）^[19]。可能的UIP（Probable UIP）具有相同的特征，但没有蜂窝样改变（图3H-J）。UIP和可能UIP的影像学模式与UIP的组织病理学特征密切相关，在适当的临床背景下（例如，年龄>60岁的男性，通常有吸烟史）^[3,25]，允许在无需肺活检的情况下对IPF进行自信诊断，先前的研究表明，临床-放射学诊断IPF的70%置信度可能被视为足以支持管理决策而无需肺活检确认^[16]。对于不确定或不典型的临床和/或放射学表现的患者也可以诊断IPF，但这通常需要肺活检。

UIP是IPF的病理标志模式，但也可见于继发性原因，如CTD-ILD、纤维化性HP和石棉肺^[26-29]， 尤其在更晚期的疾病中^[30]。这些非IPF诊断有时基于影像学或病理学表现被怀疑，但有时可能难以与IPF区分^{[23,26,29,31]}。CTD-UIP在影像学上常与界限清晰的下叶蜂窝样改变和/或显著的蜂窝样改变相关，在病理学上则与含有生发中心的显著慢性炎症伴淋巴滤泡相关。相关的食管扩张、肺损伤混合模式（包括OP和胸膜炎或胸腔积液）也提示CTD-UIP。HP-UIP常由气道中心异常的细微发现提示，包括存在细支气管周围肉芽肿性炎症，或疾病扩展超出周边和基底区域。

图2： 与2002/2013年分类相比的主要变化图示 (Major changes compared to 2002/2013 classifications)

图3：UIP的病理学(A-D)和放射学(E-J)特征 (Pathologic (A-D) and radiologic (E-J) features of UIP)

图3. UIP型（A-B, E-G）和 probable UIP型（C-D, H-J）的病理（HE染色）及影像学特征。典型UIP低倍显微照片（A）显示密集纤维化好发于胸膜下及间隔旁肺实质，并伴有结构扭曲（表现为微观蜂窝状改变，箭头所示），毗邻相对未受累的肺实质(*)。图中上部可见脏层胸膜。典型UIP高倍显微照片（B）显示胸膜下瘢痕形成和蜂窝状改变伴成纤维细胞灶（箭头）。probable UIP低倍显微照片（C）显示胸膜下及间隔旁为主的斑片状纤维化，其发育程度较低且缺乏典型UIP中常见的破坏性瘢痕或蜂窝状改变所致结构扭曲。probable UIP高倍显微照片（D）显示局灶性纤维化和成纤维细胞灶（），但缺乏典型UIP中常见的广泛瘢痕和蜂窝状改变。胸部轴位CT（E）和冠状位重建（F）显示以胸膜下和肺底为主的蜂窝样改变伴轻度磨玻璃影。左肺下叶放大视图（G）显示蜂窝样改变的典型特征：成簇囊状气腔伴清晰管壁及不同直径，呈单层或多层排列（箭头）。双肺胸部轴位CT（H）和冠状位重建（I）及右肺下叶放大矢状视图（J）显示以胸膜下和肺底为主的网状影伴外周性支气管扩张。根据与CT扫描层面的相对方位，外周牵拉性支气管扩张可呈现为管状（箭头）或囊状（箭头）结构。注意双肺胸膜下区域同时存在的轻度磨玻璃影及蜂窝样改变的缺失。组织学检查证实为UIP。

非特异性间质性肺炎 (NSIP)

NSIP包含非纤维化（即细胞性）和纤维化模式谱系。NSIP最常表现为潜在原因，如CTD或药物毒性，有时见于纤维化性HP、AMP（以前称为DIP），或在隐源性或继发性OP之后出现，罕见特发性[8,32] 。根据近期一项纳入8,266例患者的122篇出版物的系统综述，纤维化NSIP是CTD-ILD中最常见的ILD模式（占所有CTD-ILD的27-76%），排除RA-ILD（其中UIP略占优势，占所有病例的46%）[32,33]。 一项对109例进行多叶肺活检患者的研究显示，NSIP的组织学模式也可与UIP共存，在这种情况下，组织学模式被认为是UIP[24] 。针对CTD-ILD的自身免疫血清学通常是筛查NSIP模式潜在原因的唯一实验室检测，而在这种情况下，针对HP的血清沉淀素很少具有临床效用[26,34,35]。

组织学上，NSIP的特征是肺泡壁均匀、一致的增厚，伴有不同程度的间质炎症和/或纤维化（图4A-C）[24,36-42]。 大多数活检的NSIP病例主要是纤维化（伴或不伴细胞性）[36]。 蜂窝样改变、OP、细支气管中心性、肉芽肿和成纤维细胞灶在纯NSIP背景下通常不存在[36,43]。 CT通常显示下肺为主的磨玻璃影和网状异常伴牵拉性支气管扩张；特征可能根据细胞性和纤维化的比例而变化（图4D-E）[37,39,40,42,44-54]。 约一半的纤维化NSIP病例有胸膜下肺相对不受累（在2020年纳入3项研究的系统综述中为41%，但在一项对50例病例进行的严谨研究中为64%），这是一个高度提示性发现，有助于区分NSIP与UIP[38,52,55]。 随着纤维化进展，肺叶体积缩小增加，牵拉性支气管扩张和细支气管扩张延伸至更近端的气道，网状异常可能增加。[39,56] 组织学或放射学OP与NSIP同时存在，表明存在潜在CTD或药物毒性的可能性很高。[57] CTD也由食管扩张、胸膜增厚、胸腔积液、显著的淋巴滤泡或富含浆细胞的淋巴间质浸润提示。与NSIP模式相关的诊断的疾病行为是异质性的。细胞性NSIP可通过免疫调节药物显著消退，而纤维化NSIP尽管进行此类治疗仍可能进展。

对于与潜在原因（如CTD或与疾病发作时间相关的高风险药物暴露）相关的典型纤维化NSIP病例，由于在此情况下对CTD-ILD诊断的高度置信度，通常不需要肺活检。然而，NSIP在放射学上可能与UIP^[44,53,58]、BIP（包括纤维化性HP）^[26,34] 或AMP难以区分，因此在未确定潜在原因的患者中可能需要进行肺活检以明确组织学IP模式诊断^[59]。先前建议需要充分的组织病理学和MDD审查以确立特发性NSIP的自信诊断，是基于其罕见性、缺乏明确区分的临床、放射学和实验室特征，以及与IPF相比明显更好的生存率和不同的治疗方法^[2,36]； 然而，需要额外的数据来确认这种方法的适当性。特发性NSIP在不同队列中的患病率范围广泛，很可能在很大程度上取决于是否需要组织病理学来支持该诊断，更严格的诊断标准导致更大比例的患者被视为无法分类的ILD。

图4. NSIP模式的病理（HE染色）与影像学特征。非纤维化型NSIP的组织学模式（A）显示中度淋巴细胞性间质浸润导致肺泡壁轻度增厚，肺结构保存完好，未见支气管中心性分布或肉芽肿。纤维化型NSIP肺活检（B）显示纤维化致肺泡壁弥漫性增厚，但无结构重塑、支气管中心性分布或蜂窝样改变。纤维化型NSIP高倍镜观（C）显示均匀纤维化导致肺泡壁弥漫性增厚，未见成纤维细胞灶。非纤维化型NSIP轴位CT（D）显示双下肺为主的磨玻璃影伴轻微网格影，无牵拉性支气管扩张或其他纤维化征象，且存在胸膜下不受累区。纤维化型NSIP轴位CT（E）显示双下肺为主的网格状异常伴牵拉性支气管扩张，存在胸膜下不受累区（黑色箭），双下肺体积缩小伴右肺斜裂后移位（白色箭头）。

细支气管中心性间质性肺炎 (BIP)

许多IP患者具有气道中心性疾病的模式。这包括最近HP指南中描述的非纤维化和纤维化HP的组织学和放射学模式^[34,60]， 以及其他细支气管中心性模式，这些模式曾使用多种术语指代，包括气道中心性/中心性疾病或纤维化、气道中心性间质性肺炎、气道中心性间质纤维化、间质性肺炎的细支气管中心性模式和间质纤维化的细支气管中心性模式^[61-67]。BIP一词最初在1969年作为一种IP类型被提出^[68]， 我们再次提议重新引入BIP术语，尽管定义不同。BIP被推荐作为一个总括术语，来定义主要气道中心性IP的组织学和/或放射学模式，该模式可见于HP的病因背景，也可见于CTD-ILD、吸入、吸入性或药物暴露。因此，BIP模式类似于其他常见的间质模式，如UIP和NSIP，因为所有主要模式都可能出现在各种临床诊断中。

BIP并非新发现的模式，而主要是提议作为语言的改变，允许对模式和临床病因使用不同且独立的术语，与其他IP模式采用的方法一致。因此，我们提议“HP”一词仅用于描述HP的多学科诊断，它可以表现为多种放射学/组织学模式，包括BIP、NSIP和UIP。尽管这与近期HP指南中使用的术语不同^[34,60]，但许多具有这些气道中心性模式的患者在多学科评估后无法确诊为HP（在最近一项对164名具有“典型HP”放射学模式患者的亚组分析中占34%），替代诊断包括但不限于CTD-ILD（特别是类风湿关节炎相关ILD）、吸入以及其他吸入性或药物暴露^[8,26,34]。在组织学或放射学上将这些患者标记为“HP”模式，暗示了一种可能不准确的多学科诊断，因此引入BIP类别有望更好地归类非HP的病例，并支持与临时临床实体特发性BIP相关的进一步研究。鉴于与近期HP指南的变化^[34,60]，这一新术语可能引起混淆；然而，更新术语将鼓励更精确的HP分类，支持对具有重叠临床特征、影像学和病理学的非HP疾病的更大认识，并为未来研究定义HP以外诊断患者的BIP特征提供框架^[55,69-76]。本文提供的BIP临床、CT和病理特征总结主要来源于现有HP文献，包括先前关于HP诊断的指南^[34,60]，以及其他使用各种术语指代的气道中心性IP的原因。重要的是，尽管一些先前标记为“HP”的病例现在将被归类为特发性BIP，但提议的术语变更不会改变近期HP指南中采用的诊断方法。

BIP可同时具有炎症性和纤维化性间质病理（图5A-D）^[69]。非纤维化（或细胞性）BIP的组织学特征包括细支气管周围的慢性淋巴细胞为主的炎症，也可能包括非坏死性肉芽肿性炎症^{[26,34,61,75,77]}。纤维化性BIP的特征是细支气管中心性纤维化（±慢性炎症），常伴有邻近气腔的细支气管周围化生，由纤毛、假复层呼吸上皮组成，或在具有显著远端气道损伤的病例中罕见鳞状上皮化生^{[7,28,34,62-67,69-71,77-86]}。气道狭窄和/或细支气管扩张伴粘液潴留的结构重塑是纤维化性BIP的常见后遗症。非纤维化和纤维化性BIP常分别伴有邻近肺泡壁的间质炎症或纤维化受累。细支气管周围分布中存在斑片状和小灶性肉芽肿性炎症高度提示HP是BIP的继发性原因。肺泡气腔内存在OP灶和/或泡沫状巨噬细胞积聚可能反映了近端气道损伤（例如，通过吸入）。吸入也由多核巨细胞和化脓性肉芽肿提示。尽管这些特征并非特异，但存在异物可确诊^[87]。

非纤维化性BIP的经典CT特征包括反映细支气管周围炎症的大量边界不清的中心小叶结节，以及代表小气道阻塞成分的磨玻璃影伴马赛克征（三密度征）（图5E）。在正确的临床背景下，这些特征高度提示HP，但也可见于其他诊断，特别是在中心小叶结节较少或存在无马赛克征的斑片状磨玻璃异常时。纤维化性BIP的CT特征较少被描述，但包括磨玻璃影、网状影、牵拉性支气管扩张、马赛克征、三密度征和呼气相空气潴留，常呈支气管血管周围分布（图5F）。在适当的临床背景下，这些特征同样高度提示HP，但也可见于其他诊断，一项对645名患者的研究显示，9%的CTD-ILD患者具有与BIP一致的影像学模式^[8,88]。组织学证实的非纤维化和纤维化性BIP病例的放射学特征需要进一步研究。

在某些情况下，BIP模式中的组织学和/或放射学特征赋予特定多学科诊断的高度置信度（例如，细支气管周围肉芽肿性炎症高度提示HP）。委员会建议应在病理学或放射学报告中传达这些特征的存在及其预示的诊断置信度（例如，“BIP模式，强烈倾向HP”），因为此信息对整体多学科诊断至关重要。[15] 对于病因不明的BIP模式患者，我们提议使用“特发性BIP”作为临时（或“工作”）诊断，既提请关注需要仔细考虑所有潜在原因（包括随访期间），也承认需要进一步研究以更好地描述这一实体。引入BIP的主要优势是协调主要IP亚型之间的分类和术语，并促进未来研究以识别和更好定义潜在独特的患者群体或疾病亚型。区分HP的最终诊断和特发性BIP的工作诊断需要仔细评估潜在暴露，如近期指南和研讨会报告所述^[34,60,89]，即使未发现抗原，在某些具有经典组织学和/或放射学表现的病例中仍可能做出HP的自信诊断。在这种情况下，积极寻找隐匿暴露至关重要，包括全面的职业和环境暴露史，有时涉及工作场所和/或多学科评估，需要工业卫生或职业呼吸医学专业知识^[89]。HP问卷通常具有地域特异性，但可能识别出原本隐匿的暴露^[90,91]。与其他IP模式类似，只有在广泛搜索潜在病因后，委员会才会考虑特发性BIP的诊断，最显著的是包括提示HP诊断的暴露。当此搜索无结果时，鉴于目前关于放射学-病理学相关性的数据相对有限，有时进行肺活检以确认组织学模式是合适的。

尽管超过80%的委员会成员赞成将BIP作为主要IP模式纳入，并将特发性BIP作为临时多学科诊断引入，但关于该主题的讨论中强调了三个主要担忧，导致四名委员会成员请求不列为共同作者。首先，引入BIP作为主要IP模式会在相对近期的HP指南（将上述特征描述为定义“典型HP模式”）背景下造成混淆。然而，经过广泛审议，大多数委员会成员认为对形态学模式和多学科诊断使用不同术语是合适的^[34,60]。其次，如上所述，一些患者具有高度特异性的活检结果，提示对HP多学科诊断的高度置信度，尽管无法确定病因暴露。因此，委员会决定“特发性BIP”应保持为临时临床实体，如果多学科审查的信息提供了HP或其他病因的自信诊断，则不应使用。委员会进一步强调在此情况下保持对潜在病因暴露高度警惕的重要性。第三，有人考虑在本文档中提出并在临床实践中采用该术语之前，是否需要更多证据和/或文献中对该术语的更大接受度。然而，大多数委员会成员认为有足够的证据和概念理由支持将BIP作为一种模式引入用于病理学和影像学，但特发性BIP仅在进一步证据发表前作为临时多学科诊断引入。最值得注意的是，委员会强调需要召开研讨会进一步研究BIP，类似于2008年关于NSIP的报告^[92]， 额外研究可能影响特发性BIP方法的地域差异（例如，在HP高流行地区如印度）^[93]，以及关于不同原因导致纤维化性BIP模式的自然史和对不同治疗方案反应的其他研究。

图5. BIP模式的病理（HE染色）与影像学特征。非纤维化BIP的组织学模式（A）显示细支气管壁内存在肉芽肿性及淋巴浆细胞性炎症，炎症延伸至邻近肺泡壁，可能代表继发于过敏性肺炎（HP）的BIP。纤维化BIP的组织学模式（B）以细支气管中心性纤维化为特征，伴随细支气管周围化生、结构重塑（包括气道狭窄、黏液滞留）以及邻近肺泡壁的间质纤维化。纤维化BIP的肺活检标本（C）可见显著的细支气管周围化生。 混合型非纤维化与纤维化BIP的肺活检（D）显示散在肉芽肿性炎症灶、细支气管中心性纤维化、细支气管周围化生及邻近肺泡壁的间质纤维化。非纤维化BIP的轴位CT影像（E）表现为弥漫性磨玻璃样小叶中心结节影，无牵拉性支气管扩张或其他纤维化征象。纤维化BIP的轴位CT影像（F）显示三密度征（由肺组织密度增高区、正常密度区及密度减低区共同构成）呈弥漫性轴向及头尾分布，伴网状影与牵拉性支气管扩张。 根据近期HP临床实践指南，这种混合征象被称为’典型HP’模式，本文则将其称为’纤维化BIP’模式。另可见散在囊肿，主要位于右肺下叶。

弥漫性肺泡损伤 (DAD)

DAD是一种肺损伤模式，组织学特征为急性和机化期，初始期主要影响整个肺泡间隔，后期也进展至肺泡填充（图6A-B）^[94-101]。肺泡间隔因早期间质水肿、上皮细胞增生和表面透明膜增厚，有时继之以机化性肺炎（OP）模式和间质结构塌陷。然而，在DAD的机化期，疏松结缔组织通常主要位于肺泡壁内，而不是像OP那样位于腔内远端气腔内。CT表现包括磨玻璃影（常为双侧斑片状伴局灶性不受累）、实变（最常见于依赖区）以及牵拉性支气管扩张或细支气管扩张（图6C-D）^{[96-98,101-107]}。病程早期广泛的肺部异常和支气管扩张是死亡率的预测因素^[107,108]。

DAD表现为急性或亚急性呼吸窘迫，常需住院治疗，死亡率高^[97,98,102]。它有时可逆，但可演变为不可逆的纤维化，先前的尸检研究报告，在23名初始病程>3周的患者中发生率为61%，在54名急性病程1-3周的患者中为24%^[99]。它是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要组织学模式，由多种感染、药物、吸入性损伤、CTD（尤其是炎症性肌病）和其他肺部损害引起。大多数IP急性加重的病例以DAD模式为特征^[109]。特发性DAD先前被称为急性间质性肺炎（AIP）^[94]；然而，AIP是一个不精确的术语，因为其他IP也可能急性起病。考虑到SLB在急性呼吸疾病患者中的高死亡率（一项基于索赔的研究中，因呼吸原因住院的患者高达16%）^[110]，通常不进行活检，尽管支气管肺泡灌洗（BAL）和其他侵入性较小的采样技术可能通过评估活动性感染或识别潜在疾病（如癌症）来帮助患者管理^[111,112]。

图6.弥漫性肺泡损伤（DAD）模式的病理（HE染色）与影像学特征。机化性弥漫性肺泡损伤（DAD）的肺活检（A）显示，肺泡壁因疏松的机化结缔组织而弥漫性增厚，与渗出性（急性）DAD 相比，透明膜不太明显。渗出性DAD的肺活检（B）显示，肺泡壁因显著的透明膜和水肿以及轻度机化的结缔组织而弥漫性增厚。DAD胸部轴位CT（C和D）显示双侧融合性磨玻璃密度影。胸膜下区域可见细微结构扭曲，主要位于左肺下叶。

胸膜肺实质弹力纤维增生症 (PPFE)

PPFE在2013年文件中被列为罕见疾病，但此后越来越多地被认识，无论是孤立存在还是与其他ILD相关^[2]。PPFE可以是特发性或与继发性原因相关^[113-129]， 在后一种情况下，更可能存在共存模式，如UIP、NSIP或BIP。

PPFE在组织学上以胸膜下肺泡内弹力纤维增生（IAFE）为特征，常与胸膜纤维化共存，包括显著的胸膜下增厚伴丰富的弹性纤维（图7A-B）^{[113,114,121,124-128,130-134]}。它通常向深部浸润至下方肺实质，在肺尖帽（apical caps）中未见其浸润。虽然最常见为胸膜下为主，但也可能有更中央的分布。

PPFE的放射学标志是双上肺胸膜下实质纤维化伴胸膜增厚（图7C-D）^{[113,114,120-122,128,131,135-141]}。纤维化表现为界限清晰的致密实变、牵拉性支气管扩张、结构扭曲和呈胸膜下分布的网状影，尽管疾病可更广泛。PPFE与肺尖帽的区别在于上叶体积缩小以及累及上叶前部和后部、主裂、中叶和下叶。PPFE被归为间质模式，但在肺泡和远端气道内也有实质成分。

图 7.PPFE的病理及影像学特征。PPFE 组织学模式的低倍镜视图（A：HE染色；B：弹力纤维 – 马松染色）显示胸膜纤维化和胸膜下肺泡内纤维弹性增生症（IAFE），并延伸至更深层的小叶周围实质。高倍镜视图（C：弹力纤维 – 马松染色）显示 IAFE，其特征为肺泡内胶原纤维化和肺泡间隔弹性组织增生。弹性组织增生通常比胶原纤维化更明显，且无结构扭曲。轴位CT（D、E）显示双肺尖胸膜增厚及邻近的致密实变、结构扭曲和牵拉性支气管扩张。还可见深胸骨切迹、扁平胸以及气管向后偏移并与胸椎重叠。

淋巴性间质性肺炎 (LIP)

LIP是反应性肺淋巴组织增生谱系的一部分。LIP极少为特发性，主要继发于CTD（尤其是干燥综合征、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）、免疫缺陷、慢性感染（例如，人类免疫缺陷病毒、EB病毒、人类T淋巴细胞病毒）或其他系统性免疫疾病^[32,142-149]。蛋白异常血症常见，多为多克隆高丙种球蛋白血症^[142]。鉴于特发性LIP的罕见性^[148]， 需要广泛的临床、血清学和放射学评估以排除继发性LIP。

组织学上，LIP的特征是密集弥漫的淋巴细胞和浆细胞浸润，扩展和扭曲肺泡间隔，常伴有反应性淋巴滤泡，呈支气管血管或淋巴管分布（图8A-B）^{[142,147,148,150,151]}。间质纤维化通常极少或缺如。IgG相关疾病、肉芽肿性淋巴细胞性ILD（GL-ILD）和粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤在组织学上进入鉴别诊断，但后者通常形成一个或多个实性结节状肿块，而非弥漫性间质浸润^[152]。MALT淋巴瘤通过免疫组织化学和分子研究的混合排除。非纤维化性NSIP可能具有相似的临床、放射学和病理特征，但通常仅有轻度至中度淋巴浸润，且罕见囊性变。历史文献报道了许多现在会被重新归类为非纤维化性NSIP的LIP病例。

CT通常显示双侧磨玻璃影，通常弥漫但可为斑片状，伴有小的中心小叶和胸膜下结节以及支气管血管增厚（图8C-F）^[148-153]。随机分布的薄壁囊肿出现在约70%的病例中^[148-153]， 尽管最近一项研究表明，在组织学上有LIP的病例中囊肿发生率较低^[148]。鉴于相对特征性的影像学表现 ± BAL淋巴细胞增多以及常存在潜在原因，很少进行肺活检。

图 8. 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）的病理学（HE染色）及影像学特征。低倍镜下的 LIP 组织学表现（A）显示肺泡壁间质被淋巴样细胞弥漫浸润，且存在淋巴样细胞聚集。高倍镜下（B）可见这些淋巴样细胞为淋巴细胞，其中混有一些浆细胞。LIP 的轴位 CT 图像（C-F）显示双肺多发囊肿，伴轻度磨玻璃密度影。部分囊肿呈随机分布，另一些则与支气管血管束关系密切。

肺泡填充模式

肺泡填充模式由几种异常填充肺泡和远端气道的细胞和液体引起。常见模式是OP、RB-ILD和AMP（表2），罕见的肺泡填充模式包括急性和慢性嗜酸性肺炎（AEP和CEP）、脂质性肺炎（LP）和肺泡蛋白沉积症（PAP）（补充表2）。与间质模式相比，肺泡填充模式通常较少需要组织病理学，因为通常具有特征性的临床、放射学和实验室发现。

补充表 2.罕见肺泡充填模式的典型病理、放射学和临床特征

机化性肺炎 (OP)

OP可以是特发性或“隐源性”（COP），或与潜在疾病相关，最常见为感染后、CTD或药物诱导（表3）^[2,154,155]。“隐源性”被保留作为指代特发性OP的术语，因为其在文献中常用。诊断通常得到对皮质类固醇快速且有时完全反应的支撑，尽管不同病因间存在差异，且复发可能性高^[156-168]。

OP在组织学上以肺泡和肺泡管内松散的成纤维细胞结缔组织形成息肉状栓子为特征（图9A）。分布呈斑片状，肺结构保留，尽管一些病例进展为确定的纤维化^{[1,156,158,161,169-173]}。OP可通过经支气管钳夹活检、冷冻活检或经胸针吸活检识别^{[159,161,174-181]}；然而，OP也可能是邻近未取样病变（如血管炎、肿瘤、脓肿或梗死）的非特异性反应。特别是对于小活检，仔细的临床和放射学相关性至关重要，以确保表现与OP一致。除排除活动性感染外，BAL通常显示淋巴细胞增多，伴有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞轻度增加、泡沫状巨噬细胞和偶见肥大细胞^{[157,159,160,166,169,177,178,182-190]}。

OP的特征性放射学表现是胸膜下和/或支气管周围实变或磨玻璃影，偶尔表现为局灶性肿块或结节伴气腔模式（图9B）^{[155,156,173,178,184,191-198]}。异常可能避开特定解剖区域，导致各种模式（例如，反晕征或小叶间隔增厚）（图9C-F）。OP在连续影像学上可以是游走性的。辅助CT特征（例如，树芽征、空洞形成）和组织学发现（巨细胞、肺泡出血）可提示特定的潜在病因（例如，感染、血管炎、药物暴露）。

急性纤维素性机化性肺炎 (AFOP) 是一种组织学模式，可见于临床表现从OP到DAD的患者（图10A-B）^{[155,174,199-203]}。大多数AFOP病例也是继发性的，表现为主要呈斑片状肿块样病变或影像学上的磨玻璃影（GGO），组织学上为显著的肺泡内纤维素形成球状物伴不同程度的OP^[204]。OP也可以是肺损伤混合模式的一部分，常与NSIP并存，或可从典型OP进展到更具NSIP特征的纤维化期^[43,205]。在这种情况下，组织学上更倾向于分类为纤维化性NSIP和OP的混合，而不是“纤维化性OP”。术语“瘢痕性OP”（图10C-F）也可用于描述当息肉状栓子包含致密已形成的纤维组织（有时伴有树枝状骨化）时的OP，常呈小叶周围分布^{[171,172,205,206]}。OP也可表现为局灶性孤立性肿块或与非坏死性肉芽肿性炎症并存；后者被某些人称为“肉芽肿性OP” ^[155]。

图9. OP型的病理（HE染色）及影像学特征。OP型肺活检（A）显示肺泡管和肺泡内可见息肉状疏松机化结缔组织充填，分布均匀且呈斑片状。肺结构保存完整，无间质纤维化。间质炎症不明显。 OP轴位CT（B）显示双下叶实变和磨玻璃影，伴小叶区域残留。轴位（C、D）及冠状位（E）CT显示OP的特征性回避表现：左肺上叶前段双侧磨玻璃区伴反晕征，同时左肺上叶可见血管回避征（箭头）。OP经支气管冷冻活检（F）证实与静脉和淋巴管的关系：小叶静脉一侧可见肺泡内息肉状疏松机化结缔组织形成的边缘（由Venerino Poletti提供）。

图10. OP模式变异的病理（苏木精-伊红染色）与影像学特征。AFOP经支气管冷冻活检（A）显示肺泡腔内几乎完全填塞的纤维蛋白球，伴肺泡间隔因胶原沉积而轻度增厚及散在炎症细胞（由Venerino Poletti提供）。AFOP轴位CT（B）显示右肺多发结节状及圆形实变影，沿支气管血管束分布。瘢痕性OP（CiOP）与急性纤维素性OP（AFOP）的病理（苏木精-伊红染色）及影像学特征。CiOP模式经支气管冷冻活检（C）显示富含致密嗜酸性胶原的息肉样栓子（箭头所示）及局灶性骨化生区域（星号标示）。OP高倍镜视图（D）显示肺泡内息肉胶原化形成的腱样外观（由Venerino Poletti提供）。CiOP轴位CT（E、F）显示小叶间隔轻度增厚，伴主要分布于外周肺区和基底肺区的多发树枝状骨化灶。

缩写对照：AFOP，急性纤维素性机化性肺炎；CiOP，瘢痕性机化性肺炎；CLAD，慢性肺移植物功能障碍；COP，隐源性机化性肺炎；CT，计算机断层扫描；CTD，结缔组织病；CVID，常见变异型免疫缺陷症；GVHD，移植物抗宿主病；HP，过敏性肺炎；OP，机化性肺炎

呼吸性细支气管炎间质性肺病 (RB-ILD)

存在一组以肺泡内巨噬细胞过度积聚为特征的疾病谱系。以细支气管炎为主要特征的患者称为RB-ILD。两项大型队列研究均报告，具有RB-ILD组织学模式的病例中93%与吸烟相关，少数被认为是特发性^[59,207,208]。呼吸性细支气管炎（RB）是吸烟者中常见的偶发性组织学表现，当不伴随症状或生理指标异常时，即被称为 “RB”。组织学上，纤维化呈斑片状、胸膜下分布，位于肺泡壁内，由时间均质的、少细胞的、致密的嗜酸性胶原导致肺泡壁增厚，尽管RB-ILD现在很少进行活检，因为影像学特征已得到充分描述。RB-ILD的分布是细支气管中心性的，呼吸性细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡内含有成簇的浅色素巨噬细胞。可能伴有慢性细支气管周围炎性细胞浸润，伴或不伴轻度细支气管周围和/或肺泡壁纤维化（图11A）。胸部影像显示斑片状、边界不清的磨玻璃影，常呈中心小叶分布（图11B）。在正确的临床和影像学背景下，BAL中存在浅色素巨噬细胞支持RB-ILD的诊断，并可能有助于排除其他疾病如非纤维化性HP。

与RB-ILD和共存肺气肿相关的间质纤维化模式被描述为伴纤维化的气腔扩大（AEF）^[209]、伴纤维化的RB-ILD^[210]、和吸烟相关间质纤维化（SRIF）^[211-214]。委员会的共识是，“RB-ILD”应用于描述组织学和影像学上巨噬细胞积聚是症状原因的形态学模式，而SR-ILD作为RB-ILD和其他模式（如下所述的AMP）的总称，当它们由香烟烟雾暴露引起时。RB和其他形式的SR-ILD常在肺癌切除标本中被偶然发现。组织学上，纤维化呈斑片状、胸膜下分布，位于肺泡壁内，由时间均质的、少细胞的、致密的嗜酸性胶原导致肺泡壁增厚^{[209-211,215]}。CT显示显著的囊肿，常成簇融合，主要位于上叶或中下叶^{[211,216,217]}。区分AEF或SRIF与UIP的特征包括囊肿邻近肺气肿、相邻肺不受累的胸膜下囊肿、囊肿大小和形状的异质性、上叶无囊肿、囊性改变的不对称性、极少或无牵拉性支气管扩张，以及囊肿周围缺乏磨玻璃影和/或网状影^[214]。

图11展示了RB-ILD（呼吸性细支气管炎伴间质性肺病）模式的病理学（HE染色）及影像学特征。RB-ILD模式的肺活检（A）显示细支气管内及周围肺泡空间中存在以细支气管为中心的色素沉着的巨噬细胞聚集，肺泡内大量巨噬细胞充盈是其主要病理特征。RB-ILD的轴向CT影像（B）显示双肺上叶及下叶尖段存在散在的小叶中心型磨玻璃结节，未见纤维化变形征象。

肺泡巨噬细胞肺炎 (AMP)

AMP取代DIP作为描述肺泡内巨噬细胞过度广泛积聚的术语^[59,218,224]。大多数AMP病例与吸烟相关（在先前一项纳入362例病例的系统综述中占81%）^[59,218]；然而，AMP可以是特发性的或与继发性原因相关，包括儿童的表面活性蛋白疾病、CTD或职业粉尘吸入^{[218,225,226]}。

AMP具有弥漫性肺受累模式，在气腔内分布均匀，肺泡壁可能纤维化并有不同程度的炎症，包括嗜酸性粒细胞和淋巴滤泡（图12A-B）。吸烟者和非吸烟者的AMP在含铁血黄素色素沉着方面没有差异；然而，吸烟者通常在巨噬细胞胞质中存在小的黑色碳颗粒^[59]。许多患者同时具有RB-ILD和AMP的特征，这些重叠病例以其主要模式指代。AMP也可与其他模式共存，如UIP，并可能随时间发展出NSIP特征^[59,227]。AMP的特征也常见于朗格汉斯细胞组织细胞增生症^[228]。

AMP通常在胸部CT上表现为磨玻璃影（图12C-D），但表现可能缺乏特异性^{[40,59,218,221-223,228-232]}。AMP中的磨玻璃影比RB-ILD中的更融合，主要存在于中下叶，有周边倾向，常伴有细网状影^[218,233]。其他CT表现可能包括纤维化征象、囊肿和肺气肿；蜂窝样改变不常见^{[218,234,235]}。AMP很少表现为中心小叶结节。

图12. AMP模式的病理（HE染色）与影像学特征。AMP模式肺活检（A）显示肺泡被巨噬细胞弥漫性充填扩张，间质伴轻度慢性炎症反应及生发中心形成（B）。肺泡内过量巨噬细胞填充是主要病理特征，巨噬细胞可见不同程度色素沉积，可能伴嗜酸性粒细胞浸润。AMP的CT平扫影像（C、D）显示双肺磨玻璃样密度影，背景表现为间隔旁型和小叶中心型肺气肿，并可见散在囊状影（主要分布于左肺上叶）。

罕见肺泡填充模式

急性和慢性嗜酸性肺炎（AEP和CEP） 是以嗜酸性粒细胞在远端气道和肺泡积聚为特征的肺局限性疾病，BAL嗜酸性粒细胞增多通常>25%。AEP在数天至数周内发展，可能迅速进展至呼吸衰竭^[236-241]，而CEP通常表现为在数周至数月内演变的呼吸困难和咳嗽^[242,243]。年轻成年男性最常受累，常伴有气流阻塞和气道高反应性^{[242,244-250]}， 通常与开始吸烟或增加吸烟量有关，尽管也描述了其他吸入性暴露，并且一些病例仍为特发性^[236-238]。

组织学上，AEP通常具有DAD和/或OP的特征，并存在大量嗜酸性粒细胞^[251]， 而CEP常显示散在的非坏死性肉芽肿，罕见围绕坏死性嗜酸性微脓肿的肉芽肿（补充图2A-C）。AEP的影像学通常包括多灶性和双侧磨玻璃影和/或实变、间隔和支气管血管增厚以及小的双侧胸腔积液（补充图2D-F）^{[239,252-254]}。CEP的影像学可能与OP难以区分，包括进行性、游走性和复发性的外周和上肺为主的非节段性实变和磨玻璃影^{[242-244,247,255-258]}。可能伴有纵隔淋巴结肿大、间隔增厚、中心小叶结节，在更慢性和难治性病例中，可能出现肺尖或下区外周牵拉性支气管扩张^{[242,244-246,248,259]}。外周血和BAL细胞分类可能正常或最初显示嗜酸性粒细胞增多，尽管皮质类固醇治疗后可迅速恢复正常^[183,260]。AEP和CEP在几天内对皮质类固醇的快速反应具有高度提示性^{[237,239-243,250,257,261,262]}。

补充图2.急慢性嗜酸性粒细胞性肺炎的病理学（HE染色）（A-C）与影像学（D-F）特征。急性嗜酸性粒细胞性肺炎的低倍镜（A）与高倍镜（B）肺活检显示肺泡腔内纤维蛋白样物质伴显著嗜酸性粒细胞浸润。慢性嗜酸性粒细胞性肺炎的手术肺活检（C）可见肺泡内大量嗜酸性粒细胞聚集及间质内混合性炎细胞浸润。急性嗜酸性粒细胞性肺炎模式的轴位胸部CT（D）表现为多灶性磨玻璃影、实变伴小叶间隔增厚（白箭头）及双侧少量胸腔积液，未见纤维化征象。慢性嗜酸性粒细胞性肺炎模式的轴位与冠状位多平面重建图像（E、F）显示上肺野为主的周边性磨玻璃影、伴反晕征的实变（白三角箭头）及小叶内间隔增厚。

肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种罕见疾病（患病率7-10/百万），定义为肺泡和远端气道内表面活性物质异常积聚^[263-266]， 通常通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）减少或肺泡巨噬细胞对表面活性物质处理受损。PAP通常在30至50岁期间缓慢发展数月到数年^[267-272]， 偶尔可导致呼吸衰竭，特别是在血液系统恶性肿瘤或叠加感染（最常见诺卡菌或非结核分枝杆菌）的情况下^[273]。PAP的原因包括针对GM-CSF的自身抗体（占所有PAP病例的90%）、吸入性暴露（例如，二氧化硅、铝、钛）、血液系统疾病（例如，血液系统恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、GATA2缺乏）、异基因造血细胞移植和一些感染^{[268-270,274-276]}。高达20%的PAP患者发生纤维化，主要见于先天性变异，但也偶尔见于其他原因^[277,278]， 并与不良预后相关^[279]。胸部影像通常显示对称性肺门周围磨玻璃影伴小叶内和小叶间隔增厚，以及>80%病例中出现的胸膜下不受累（补充图3A）^{[265,279-287]}。这种经典的“铺路石征”模式在自身免疫性和遗传性PAP中更典型，在其他原因的PAP中不常见^[279,280]，在其他原因的PAP中，弥漫性磨玻璃影更常见。血清抗GM-CSF自身抗体水平升高存在于自身免疫形式中，但也可能发生在无机毒素暴露时^[288]。BAL仅在晚期疾病中呈乳白色和不透明^{[267,289-291]}。根据先前指南，通常不需要或不推荐组织病理学^[292]，但如果进行，将显示无定形、双染性物质的肺泡内积聚（补充图3B）^{[267,272,283,286,293]}。泡沫状巨噬细胞伴胞质内包涵体、胆固醇结晶、散在增生的II型肺泡上皮细胞和成熟淋巴细胞也通常存在。间质空间大多正常，淋巴细胞浸润缺如或极少^[264]。

补充图3.肺泡蛋白沉积症的影像学与病理学（HE染色）特征。胸部CT（A）显示双肺肺泡区域出现铺路石征伴少量磨玻璃成分，呈对称性分布且胸膜下区域未受累。肺活检（B）显示无定形两亲性高碘酸-希夫阳性物质积聚。

脂质性肺炎 (LP) 亚分类为外源性（由于异物吸入或吸入）或内源性（作为体内细胞产生的脂质积聚的结果）。尽管存在显著变异性，并且一些脂质性肺炎的原因通常不被视为IP，但临床表现的相似性证明总结相关数据是合理的，无论潜在原因如何。LP最常表现为慢性病程，常伴有轻度呼吸道症状，但也可能急性起病^[294]。外源性LP的影像学表现取决于急慢性、吸入量和脂质类型，动物脂肪引起强烈的炎症反应，矿物油或植物油刺激异物反应。外源性LP导致中下叶依赖区或细支气管周围实变和磨玻璃影、不规则结节或低或脂肪密度（-30至-150 Hounsfield单位）的肿块（补充图4A-B）^[294-303]。其他表现包括间隔增厚、“铺路石征”、淋巴结肿大、薄壁囊肿、FDG-PET上的摄取活性，以及急性病例中的胸腔积液。当由气道阻塞或吸入/吸入引起时，LP通常是局部的，但也可能是弥漫性的，特别是当与免疫疾病和先天性代谢缺陷相关时^[295,304]。鉴于其特征性影像学表现，很少需要肺活检来诊断LP。如果进行，外源性LP的组织学包括间质中更大且大小更可变的液滴，常与组织细胞巨细胞相关，而内源性LP包括充满肺泡的泡沫状胞质的巨噬细胞（补充图4C-D）^{[294,300,304,305]}。脂质负载的巨噬细胞可存在于内源性LP的间质中，但更常见于外源性LP。间质纤维化也可能存在。BAL同样并非总是诊断所需。

补充图4. 脂质性肺炎的影像学与病理学（HE染色）特征。胸部轴位计算机断层扫描（A、B）显示中下肺叶不规则脂肪密度影（箭头指示处），伴结构扭曲及小叶间隔增厚（白色箭头）。外源性脂质性肺炎的肺活检标本（C）可见肺泡及间质内存在大小不一的脂质 laden 巨噬细胞。与之相比，内源性脂质性肺炎（D）的巨噬细胞胞浆内可见更细小、更均匀的空泡化改变。

混合模式

IP可以呈现多种不同模式的混合（表4，图13）。高达50%提示PPFE的患者也表现出UIP模式^{[122,306,307]}， 并且PPFE特征常与IPF共存^{[116,119,129,130,308,309]}，通常被标记和治疗为IPF。PPFE和UIP可以在各种诊断（例如，CTD-ILD、HP）中与其他模式共存，其存在通常预示着更差的预后^{[116,119,124,129,141,307-316]}。NSIP和OP的混合在高达60%的特发性炎症性肌病患者中有报道^[317-323]。ILD也可与非ILD异常混合，例如，包括CTD-ILD患者的叠加胸部感染、胸膜或气道异常，或合并肺纤维化和肺气肿^[324,325]。其他混合包括伴纤维化的气腔扩大（AEF）（肺气肿和其他IP的混合，主要是吸烟相关ILD）、肉芽肿性OP、GL-ILD（肉芽肿性炎症、淋巴组织增生和有时OP的混合，主要由于常见变异型免疫缺陷病[CVIDs]）以及HP和PAP的混合（常与免疫功能障碍相关）。混合和非典型模式常见于家族性肺纤维化（FPF）患者。具有混合模式的患者在诊断和管理上常常具有挑战性。仔细的多学科评估通常可以协调在不同肺区域观察到的不同模式这一明显发现，以提示一个统一的诊断，或者至少可以识别一个应驱动管理和预后的主导模式。这对于以UIP为主要模式的患者尤其如此，当存在时，UIP通常驱动预后^[24]。

图13展示了混合性病变模式的影像学特征。轴位CT显示NSIP与OP并存的表现（A-C）。抗合成酶综合征患者基线期轴位CT（A）同时呈现NSIP与OP特征，可见支气管血管周围及胸膜下分布的磨玻璃影伴双肺实变。免疫调节治疗2年（B）及7年（C）后系列CT显示实变范围减少，残留磨玻璃影及更符合NSIP特征的轻度纤维化。轴位CT显示上叶PPFE与下叶UIP共存的表现（D-F）。PPFE轴位CT（D）显示双上叶轻度纤维弹性增生，特征为致密胸膜及胸膜下纤维化；下叶呈现UIP模式（E），特征为胸膜下蜂窝样改变及周围牵引性支气管扩张，冠状位重建（F）证实了这种混合模式。HP合并肺气肿的轴位CT（G-I）患者为无吸烟史但长期接触有机粉尘且支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞增多，影像可见广泛肺气肿伴散在薄壁囊肿及小叶中心型磨玻璃影。

表 4：常见混合模式及关键临床鉴别诊断

注：* 仅列出常见混合模式，还存在其他组合（如吸烟者合并 HP 时的 BIP+AMP）；缩写：CTD-ILD = 结缔组织病相关间质性肺病；EBV=EB 病毒；HIV = 人类免疫缺陷病毒。

无法分类的ILD

尽管进行了彻底的多学科评估，相当一部分患者的ILD仍然无法分类，一项对来自88项研究的1,060例患者的系统综述报告，总体患病率为11.9%，多学科讨论后患病率为9.5%^[326]。这可能发生在数据不完整（例如，未进行肺活检）、发现不一致或真正缺乏任何单一诊断特征而无法分类的情况下^[327]。一个国际工作组提议，将无法分类的ILD定义为在全面的多学科审查后，无论是否获得充分活检，都无法提供置信度>50%的特定诊断[15]。诊断置信度≥90%和51-89%的患者分别被认为具有“确诊”和“临时”诊断。尽管研究如此异质性的人群存在挑战，无法分类的ILD应成为研究新型诊断检测的主要焦点，因为该人群存在未满足的需求。

需要更好的工具来指导IP的诊断、管理和预后。在本节中，我们总结了临床上有用且可用的分子检测，以及其他需要进一步研究的检测（表5和补充表4）。

表5. 间质性肺炎的分子标记物

遗传学

大约25%的FPF患者在表面活性物质相关或端粒生物学相关基因中存在致病性变异，包括RTEL1、PARN、TINF2、TERT和TERC^[328-336]， 而HLA-DRB1*15等基因将IPF和其他IP与免疫系统联系起来^[337,338]。异常基因也涉及高达10%的散发病例^[339-344]， 整合分析估计PF的遗传率为28%^[345,346]。影响最深远且一致重复的单核苷酸多态性（SNP）是MUC5B启动子SNP（rs35705950），其中一份MUC5B T风险等位基因使PF风险增加六倍，两份增加二十倍^[347-354]。MUC5B启动子多态性在散发性IPF-UIP、HP-UIP和RA-UIP中的持续高患病率表明这些疾病存在潜在的共同遗传基础^{[347,348,353,355-357]}； 然而，该变异在亚裔和非裔美国人群体中较罕见，因此临床效用不太确定^{[354,358,359]}。值得注意的是，基因检测可以在选定的患者中阐明PF病因，特别是在有家族倾向的患者中^[360]， 并提供预后见解，因为家族性病例通常表现出更具侵袭性的病程^[360,361]。然而，遗传研究中纳入人群的有限多样性阻碍了对IP遗传学的全面理解^[362]， 突显了进行更具包容性研究的必要性^{[354,360,363-365]}。

转录组学

整体和单细胞转录组分析均显示IPF与年龄匹配对照的肺组织之间存在显著差异^[366,367]， 这一发现在比较IPF、特发性NSIP和纤维化性HP转录组谱的微阵列分析中得到强化^[368,369]。Envisia基因组分类器（Veracyte, South San Francisco）使用转录组特征帮助区分UIP与其他IP^[370]， 使用经支气管钳夹活检的肺组织显示88%的特异性（70%~98%）和70%的敏感性（47%~87%）^[371]。添加CT外观数据可提高分类器的性能^[372]；然而，它无法区分UIP的不同原因或各种非UIP模式^{[373,374,375]}。全血转录组谱同样区分IPF患者与健康志愿者^[376]。包含52个基因转录本的循环转录组特征可预测IPF预后^[377]， 这一发现在五个独立队列中得到复制^[378]。这些及其他分子发现揭示了新的治疗靶点，识别了不同的IPF亚型^[379-382]， 强调了非编码RNA的关键作用^[383,384]，并将遗传改变与特定的组织变化联系起来^[385-388]； 然而，这些工具尚未在临床上可用，并且这些发现是否能预测对潜在治疗的反应尚不清楚。

端粒长度

端粒是染色体末端的DNA序列，有助于防止DNA损伤反应^[389,390]。衰老与各种组织中端粒缩短相关^[391]， 在具有致病性端粒相关基因变异的患者中这种缩短加剧^[360,363]。当端粒缩短到临界状态（定义为<年龄的第10百分位数）时，会失去其保护性shelterin蛋白复合体帽，引发DNA损伤反应及随之而来的衰老重编程。外周血白细胞端粒长度（PBL-TL）在相当大比例的IPF^{[336,392-397]}、纤维化性HP^{[348,356,392,395]}、特发性NSIP^{[392,393,395]}、具有自身免疫特征的IP（IPAF）^[336,392]、各种CTD-ILD^{[396,398,399]} 和无法分类的ILD^[400] 患者中处于临界缩短状态。PBL-TL <第10百分位数可靠地预测多种ILD中更差的生存率和FVC下降^{[336,342,348,356,392-394,396-398,401]}。短的PBL-TL提示在IPF、纤维化性HP和无法分类的ILD中，免疫抑制药物治疗的潜在获益较小且危害风险更大^{[394,400,402]}。短端粒也增加了肺移植后感染和血液系统并发症的风险^[403-406]。

血清和血浆抗体谱

抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和肌炎抗体被用作CTD的初始筛查检测，在选定的群体或筛查结果阳性但意义不明确时考虑额外的抗体^[407]。一些自身抗体也预测预后（例如，抗MDA5预测皮肌炎相关ILD中疾病进展风险增加和治疗反应更差）^[408-410]。尽管在提示CTD方面具有效用，但高达三分之一的IPF患者和部分纤维化性HP患者存在无明确临床意义的循环自身抗体^[411-415]。

尽管ANA阳性率随年龄增长而增加，并且在60岁以上健康个体中可检测到高达20-25%，但大多数病例，特别是低滴度者，没有临床意义，不太可能反映潜在的自身免疫性疾病^[416,417]。COVID-19也与更频繁的ANA阳性相关，其中许多病例同样被认为没有临床意义^[418]。然而，近期证据表明，COVID-19大流行期间抗MDA5自身免疫的上升和快速进展性ILD病例可能反映了一种独特的免疫病理反应，可能由SARS-CoV-2感染或疫苗接种触发，强调了特定背景下自身抗体解释的临床重要性^[419-421]。

抗原特异性抗体的血清检测常用于评估可能的HP^[26,34]。大多数市售检测检测针对致病性HP抗原的免疫球蛋白G（IgG）抗体，主要针对一组常见的霉菌和禽类抗原。尽管抗原特异性IgG可以确认暴露，但由于敏感性特异性可变、缺乏标准化方法以及解读挑战，其临床价值有限^[422-425,35]。因此，虽然血清IgG在某些情况下可能提供支持性数据，但不建议将其作为HP确认的独立检测^[26,34]。

蛋白质和蛋白质组学生物标志物

多种蛋白质组学生物标志物可区分IPF与健康对照并预测IP的预后，包括基质金属蛋白酶7（MMP-7）、表面活性蛋白D（SP-D）、趋化因子（C-C基序）配体18（CCL18）、癌抗原125（CA125）、癌抗原19-9（CA19-9）和Krebs von den Lungen 6（KL-6）^[426-435]。血浆CA125、CYFRA19-9、CA19-9和胶原降解生物标志物的变化可预测死亡率^{[426,428,429,436]}。这些标志物的纵向采样在评估治疗反应方面具有潜力，最显著的是与安慰剂相比，接受尼达尼布的IPF患者的CA125水平下降^[437]； 然而，这些标志物的临床效用目前尚不明确。组合单个生物标志物或利用高通量蛋白质组学平台已导致蛋白质组学特征的开发，这些特征可能预测疾病并以更高的准确性支持预后判断，尽管需要进一步验证以支持临床效用^{[375,438-440]}。

研究重点

主要不确定性和研究重点列在每节末尾以及分子领域的补充表4中。其中许多重点集中在个体化医疗上，包括更好地了解疾病生物学、识别非侵入性机制信息性诊断测试（即经过充分验证的生物学相关生物标志物）、开发日益针对特定生物过程的新型干预措施，以及人工智能提高诊断和预后准确性的潜力。还有一些影像学创新可能进一步改善IP的早期诊断和分类。光子计数CT是CT成像技术的一项新兴进展，可在降低辐射剂量的情况下提供更高的空间分辨率以表征更细微的特征^[441-444]。支气管内光学相干断层扫描（EB-OCT）是一种新型支气管镜光学成像模式，可提供显微分辨率（约10微米）的快速容积成像^[445]。近期的前瞻性研究表明，EB-OCT对低置信度临床-放射学IP诊断患者的早期UIP识别具有高灵敏度和特异性，并且与外科肺活检对特定IP模式有很强的一致性^[446,447]。EB-OCT还具有研究IP发病机制新方面的潜力，包括评估CT无法分辨的小气道以及通过双折射检测胶原取向模式^[448,448]。也有多项研究探讨了标记物正电子发射断层扫描（PET）是否可以提供对疾病生物学或治疗反应的见解^[449-454]。鉴于其能够直接测量特定分子药物靶点，这对于捕获临床试验的早期疗效信号具有特殊相关性；然而，目前这些近期研究中尚无具有临床相关性的成果。

更常见的间质模式UIP、NSIP和BIP的主要研究重点包括更好地了解特发性病例、生成更稳健的放射学-病理学相关性（特别是对于NSIP和BIP）、评估BAL的诊断效用以及确定非IPF病例的一线治疗应是抗纤维化还是免疫调节。对于PPFE和LIP模式，需要提高对其所有方面的理解，包括发病机制、流行病学、诊断和管理。对于肺泡性疾病，迫切需要更好地了解OP的生物学以及如何预测复发或进展为纤维化。同样需要更好地理解RB-ILD和AMP类别所涵盖的疾病谱系，特别是预后标志物及其最佳管理。为了支持这些及其他研究，临床医生、研究人员、患者和其他利益相关者有必要使用一致的分类方法和术语，以促进整合现有注册库和共享数据，理想情况下支持在传统研究服务不足的人群中进行实用性临床试验。这一努力对于罕见的IP尤其关键，如果没有国际乃至全球合作，这些疾病无法被研究。

通过一个多学科专家委员会，我们为间质性肺炎（IP）的分类提供了一个更新的框架，最显著的是扩展了先前的框架以涵盖特发性实体之外，澄清了BIP和AMP的术语，并将IPs亚分类为间质性或肺泡填充性疾病。我们还全面更新了各种分子进展的现状，并确定了未来的研究重点。我们预计这些更新将有助于指导患者护理并引导未来研究，以进一步加深我们对这些实体的理解。我们进一步期望这些新知识将导致本文件的进一步更新，扩展所讨论的实体，并理想地包含疾病分组的更大生物学基础。

参考文献（略）