近日，美国加利福尼亚大学Jared T. Shaw课题组报道了一种通过铑催化芳基/芳基卡宾的对映选择性C-H插入反应，实现了一系列苯并及吲哚稠合碳环分子的构建。该反应的化学选择性体现在：1,4-位、1,5-位及1,6-位C-H优先插入带有电子供体杂原子的碳中心位点。示例体系包含多种醚类、游离羟基以及含碱性氨基在内的氮取代基。DFT理论计算证实该过程遵循逐步机理（stepwise mechanism），并揭示了立体选择性起源及C-H插入优于O-H插入的原因。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.5c04528）。
取代苯并稠合碳环（包括苯并环丁烷、茚满和四氢萘）是众多生物活性分子中普遍存在的优势骨架（Figure 1）。其中，对于较小的碳环（尤其是环丁烷和苯并环丁烷）的合成因环张力增大而极具挑战性。传统上，苯并环丁烷的制备方法通常涉及强酸强碱或紫外光，且往往需要经由高活性苯炔中间体完成。这些苛刻条件会严重限制了官能团的兼容性，并需要严格的无水无氧操作技术。尽管金属卡宾已被引入作为制备该类分子骨架的替代方法，但现有策略仍需使用高反应活性金属卡宾，从而导致竞争性副反应的发生。虽然二氢茚与四氢萘衍生物的合成方法更为丰富且条件温和，但针对此类结构单元的非对映选择性与对映选择性反应，却较少有相关的研究报道。Shaw团队设想，若能开发一种利用芳基/芳基卡宾的C-H插入反应，在立体选择性控制下构建碳环化合物，将在全合成与药物研发领域具有重要的意义。
Figure 1（图片来源：ACS Catal.）
前期，Shaw团队研究表明，芳基/芳基卡宾对C-H键插入反应的区域选择性可通过定位”活化基团”取代基实现定向调控（Figure 2），该类取代基通常为具有给电子特性的杂原子（如O、N、S）。该基团可稳定氢化物转移至金属卡宾中心后形成的碳正离子中间体（即C-H插入的第一步），同时活化了邻近的C-H键。若能在成环过程中避免引入该活化基团，将为利用芳基/芳基卡宾构建新型碳环天然产物家族开辟新的立体选择性合成路线。近日，美国加利福尼亚大学Jared T. Shaw课题组报道了一种通过铑催化芳基/芳基卡宾的对映选择性C-H插入反应，可在温和条件下，立体选择性合成了一系列4-6元碳环分子。
Figure 2（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以甲基醚衍生物rac-7a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，在MnO2/ Rh2(MesCO2)4/ CH2Cl2条件下反应，可以75%的收率得到苯并环丁烯衍生物8a，dr > 95:5。其中，铑四羧酸催化剂的筛选显示，Rh2(MesCO2)4具有最高的收率和非对映选择性（Figure 3）。值得注意的是，当使用手性甲基醚衍生物(R)-7a时，所得产物几乎是外消旋的。Shaw团队认为，该过程可能是由可逆氢转移过程导致，即该过程使两性离子中间体的键旋转得以发生，从而造成较低的对映选择性。
Table 1（图片来源：ACS Catal.）
Figure 3（图片来源：ACS Catal.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对合成苯并环丁烯的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，当底物7中的R1为各种烷基与芳基、R2为乙基与芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物8a–8g，收率为42-86%，dr为69:31->95:5。同时，当底物7中的Ar中含有甲氧基与氰基时，也能够顺利进行反应，分别获得相应的产物8i（收率为58%）和8j（收率为55%），dr>95:5。然而，对于含有缩醛基团的底物，反应未能有效的进行，如8h。
Table 2（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者对合成氧取代碳环化合物的底物范围进行了扩展（Table 3）。通过对反应条件的再次优化后发现，Rh2(R-PTAD)4作为最佳催化剂。利用该策略，当底物9中的R1为各种烷基、芳基与杂芳基或者R2为各种烷基时，均可顺利进行反应，根据烷基链的长度差异，可分别获得相应的氧代二氢茚产物10（如10a–10e、10g–10j和10o，收率为72-99%，dr为81:19->95:5，er为46:54-99:1）和氧代四氢萘产物11（如11a–11o，收率为32-99%，dr为60:40->95:5，er为59:41-99:1）。其次，通过进一步延长腙前体的碳链，对7-与8-元碳环进行了尝试。然而，反应仅生成5-元碳环产物12a，从而表明1,5-插入的动力学偏好主导了反应结果，而活化基团的影响在此情况下居于次要地位。12g的反应生成复杂的混合物，没有观察到任何插入产物的生成。12h也被分离为5-元环产物，尽管收率有所降低。
Table 3（图片来源：ACS Catal.）
同时，作者还对合成氮取代碳环化合物的底物范围进行了扩展（Table 4）。研究结果表明，几种不同取代的底物13，均可顺利进行反应，分别获得相应的氮取代二氢茚产物14a（收率为70%，dr >95:5，er为81:19）和氮取代四氢萘产物15（如15a–15e，收率为52-98%，dr为85:15-92:8，er为75:25-99:1）。
Table 4（图片来源：ACS Catal.）
此外，作者还成功合成了吲哚稠合的碳环化合物（Table 5），如17a–17e，收率为62-94%，dr为58:42->95:5，er为74:26-98:2。
Table 5（图片来源：ACS Catal.）
随后，通过不同烷基链长（n=1,2,3）与OH取代基的顺式C-H插入反应的过渡结构分析表明，环尺寸增大导致C-H插入反应能障升高（Figure 4）。同时，底物羟基与催化剂羧酸配体之间形成的O-H氢键对化合物11h与12h的过渡态结构具有稳定作用。
Figure 4（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者对副反应路径进行了研究（Scheme 1）。尽管存在上述O-H氢键的稳定化作用，七元环（12h’）的形成能障仍高于五元环（12h），这是由于迁移氢化物与卡宾中心在空间上被迫靠近时产生不利的环张力。同时，12h’的trans构型体系可能存在副产物的生成路径。该中间体结构的形成可受[Rh]催化剂上羧酸配体的促进，即随着反应的配位，氢迁移后的OH基团会发生去质子化。对于12h’而言，环化反应的完成需经历逆向质子转移及随后的C−C键形成。实验中未检测到化合物12h’。计算结果表明：其形成不仅需要更高能障，还会开启副产物的生成路径。
Scheme 1（图片来源：ACS Catal.）