前言
治疗性低温在缺血性卒中的动物实验模型中，尤其是在缺血–再灌注损伤后，已展现出显著的神经保护作用。这些模型表明，治疗性低温能减小梗死面积并改善神经功能结局。此外，治疗性低温是心脏骤停（缺血–再灌注损伤的一个典型疾病类型）的标准治疗方案。
实验模型及临床研究均支持治疗性低温在减少新生儿缺氧缺血事件及心脏骤停后全脑缺血所引发的缺血–再灌注损伤方面的疗效。其神经保护机制包括降低脑代谢和减轻再灌注损伤，这在缺血事件中至关重要。
自2015年急性卒中指南更新以来，血管内治疗已成为急性缺血性卒中的标准治疗方案。尽管这一治疗策略的进步显著改善了患者的临床结局，但对再灌注损伤的担忧依然存在。尽管已研究了多种减轻再灌注损伤的策略，但尚未确立明确的预防措施。虽然治疗性低温有潜力减少再灌注损伤，但很少有研究探讨其在缺血性卒中患者中的应用，尤其是那些在血管内治疗后实现完全再通的患者。
因此本研究假设，治疗性低温可以减轻缺血性卒中血管内治疗后的缺血–再灌注损伤。旨在探讨，对急性缺血性卒中合并近端动脉闭塞的患者，在机械取栓治疗成功实现再通后，实施轻度治疗性低温的安全性与可行性。
方法
研究设计
HELMET试验（急性缺血性卒中血管内治疗后轻度低温治疗）是一项前瞻性、开放标签、随机、多中心的初步研究。研究方案已获得首尔国立大学盆唐医院伦理委员会和内部审查委员会的批准。所有患者或其指定代理人已签署知情同意书。符合条件的参与者按1:1的比例随机分配至轻度低温治疗组或对照组。随机化采用集中分配以确保分配隐藏，并使用随机置换区组设计为每个参与机构准备了随机化列表。轻度低温治疗的目标温度设定为32-35°C，其中目标温度设为35°C以尽量减少潜在副作用。轻度低温治疗组的参与者接受为期48小时、目标温度为35°C的治疗性低温，随后在30小时内完成复温过程。尽管患者和研究调查人员知晓治疗分配情况，但探索性疗效终点（3个月时的改良Rankin量表评分）由对治疗分配不知情的独立临床医生进行评估。
研究对象筛选
该试验于2016年12月至2019年11月在韩国的5个卒中中心进行。所有中心均遵循标准化的溶栓关键路径。对于无禁忌的患者，在症状出现3小时内静脉注射tPA（组织型纤溶酶原激活剂）。对于大血管闭塞患者，无论是否接受静脉tPA治疗，在症状出现6小时内均考虑进行血管内治疗。入院时收集人口统计学数据、血管危险因素、实验室检查结果和神经功能量表评分。
本研究纳入因颈内动脉或大脑中动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者，这些患者在症状出现8小时内成功实现血运重建（定义为脑梗死溶栓TICI分级2b或3级）。
纳入标准为：年龄18至80岁的成年患者，美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）为6至25分，且发病前改良Rankin量表评分（mRS）≤1分。
排除标准如下：血管内治疗前未进行脑血管评估；颅内或颅外动脉紧急支架植入；短暂性脑缺血发作或腔隙性梗死；血小板计数≤75,000/mm³；凝血功能障碍（凝血酶原时间和国际标准化比值>1.5）；血流动力学不稳定；急性心肌梗死；急性不稳定型心绞痛；严重心力衰竭（纽约心脏病协会分级≥III级）；脓毒症；妊娠或哺乳期；发病前改良Rankin量表评分≥2分；对丁螺环酮、右美托咪定或哌替啶过敏或敏感；初次计算机断层扫描显示颅内出血或出血性转化；脑肿瘤或中枢神经系统感染；过去3个月内参与其他研究；或预期寿命<1年。
治疗性低温
使用体表降温设备（Arctic Sun 5000；BD）维持目标温度。诱导期间允许静脉输注500至1000 mL的4°C生理盐水。轻度低温治疗维持48小时，目标温度为35±0.5°C，复温速度为每小时0.05至0.1°C。使用床旁寒战评估量表和哥伦比亚抗寒战方案严格控制寒战。使用食管温度计每小时监测核心体温。
两组患者均根据国际指南接受标准卒中管理。密切监测患者潜在的并发症，如感染、凝血功能障碍和电解质失衡。每6小时评估一次生命体征和血清葡萄糖水平，每日检测一次全血细胞计数、血清电解质水平和心肌酶水平。
影像学方案
所有患者均接受磁共振成像（包括磁共振血管成像，或替代性计算机断层扫描血管成像）以评估其血管内治疗的合格性。血管内治疗后立即进行脑部计算机断层扫描以检查是否存在出血性转化。次日和复温前48小时进行随访脑部计算机断层扫描。第5至7天进行随访脑部磁共振成像。
统计分析
分类变量以数字和百分比表示，连续变量以均数±标准差或中位数和四分位距（IQRs）表示。采用χ²检验和Fisher精确检验比较两组间的分类变量，采用Student t检验和Mann-Whitney U检验比较连续变量。样本量计算的详细信息见补充方法。P<0.05被认为具有统计学意义。所有数据分析均使用SPSS 27.0进行。
研究结局
本项初步研究的主要目的是评估可行性结局，包括方案依从性、轻度低温组目标温度的达成与维持情况，以及干预相关的不良事件。
探索性疗效结局包括良好预后（定义为3个月时mRS评分0-2分）和神经功能改善（定义为出院时NIHSS评分降低≥4分）。
探索性安全性结局包括3个月死亡率、症状性颅内出血、任何颅内出血和全身性出血。
对患者住院期间进行全程监测以评估主要可行性和安全性结局，以及探索性安全性和疗效结局。通过3个月随访评估mRS评分，若无法进行现场访视则通过电话访谈完成。
结果
研究共纳入40例患者：轻度低温组20例，对照组20例。基线特征总结于表1。患者筛选、入组、随机化和分析流程总结于图S1。所有患者均按方案接受了分配的干预，无脱落病例；所有患者均被纳入最终分析。
轻度低温组患者中位年龄为66岁（IQR，60-74岁），对照组为70岁（IQR，60-75岁）。两组男性比例均较高，轻度低温组为75%，对照组为70%。基线NIHSS评分相似，轻度低温组中位评分为17分（IQR，15-20分），对照组为15分（IQR，11-19分）。两组均有60%的患者接受了静脉tPA治疗。
所有患者均接受了血管内治疗，轻度低温组发病至到院的中位时间为56分钟，对照组为66分钟。发病至穿刺时间分别为149分钟和154分钟。所有患者均成功实现血管再通（TICI分级≥2b），其中轻度低温组65%达到TICI 3级，对照组为55%。轻度低温组70%存在心房颤动，对照组为50%。心源性栓塞是两组卒中主要病因，轻度低温组占65%，对照组占55%。
在轻度低温组中，所有患者均达到目标温度。低温诱导、维持和复温的中位时间分别为3.7小时（IQR，2-4.6）、49.7小时（IQR，45.4-49.6）和24.5小时（IQR，20.2-30）。从症状出现到达到目标温度的中位时间为9.2小时，从血管再通算起为5.3小时。体温在48小时内持续维持在35°C（图1），而对照组平均体温为37°C。寒战按哥伦比亚抗寒战方案管理，各步骤接受治疗的患者比例见补充结果。
探索性疗效结局方面，3个月时良好预后（mRS评分0-2分）在轻度低温组达到70%（14/20），对照组为65%（13/20）（表2；图2）。探索性安全性结局方面，3个月死亡率在轻度低温组为1例（5%），对照组为0例。在探索性疗效和安全性结局方面均未观察到显著差异。
表2:有效性以及安全性结局
定义为NIHSS评分改善≥4分的额外探索性疗效结局，两组均有80%（16/20）的患者达成。额外探索性安全性结局包括：轻度低温组30%（6/20）和对照组40%（8/20）发生颅内出血性转化，两组均有15%（3/20）的患者发生其他部位的出血事件。
表3详述了其他不良事件。心动过缓（心率<60次/分）在轻度低温组（90%，18/20）的发生率显著高于对照组（55%，11/20；P=0.013）。重度心动过缓（心率<40次/分）发生在轻度低温组25%（5/20）和对照组5%（1/20）的患者中。横纹肌溶解症在轻度低温组（35%，7/20）的发生率显著高于对照组（5%，1/20；P=0.044）。肺炎在轻度低温组中观察到40%（8/20），对照组为15%（3/20）。血小板减少症发生在轻度低温组25%（5/20）和对照组5%（1/20）的患者中。
讨论
本项初步随机对照试验证实，对于大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者，在成功实施血管内治疗后进行轻度低温治疗具有安全性和可行性。根据干预方案，轻度低温组的所有患者均持续达到并维持了目标温度。值得注意的是，治疗性低温的成功实施无需气管插管。尽管不良事件发生率较高，但均可控，且两组间的探索性结局未观察到显著差异。这些发现支持了在此特定患者群体中应用轻度低温的可行性。
我们的假设是，针对大脑动脉大血管闭塞行血管内治疗实现完全再通后，采用轻度低温疗法或可减轻再灌注损伤。出血性转化（再灌注损伤的代表性不良效应）在轻度低温组的发生率低于对照组，但无统计学显著差异。我们的研究结果表明，轻度低温并未显著改善3个月时的mRS评分或出院时的神经功能结局。样本量较小可能限制了检测出有意义差异的能力。即使采用轻度低温，频繁出现的不良事件也可能削弱其潜在获益。此外，尽管大多数患者在再通后中位时间5.3小时达到目标温度，但再灌注损伤很可能是再通后即刻发生，这可能限制了低温的保护作用。
实验模型表明，低温通过减小梗死体积和脑水肿，并减轻炎症、兴奋性毒性、氧化应激和血脑屏障破坏，在缺血性卒中后发挥神经保护作用。低温可抑制基质金属蛋白酶活性并稳定血脑屏障，从而降低出血性转化的风险。在本研究中，与对照组相比，轻度低温组的出血性转化发生率较低，支持了这些实验发现，尽管这并未转化为显著的临床改善。未来的大规模试验应优化患者选择和降温方案，以最大化神经保护作用和保证安全性，特别是在再灌注损伤高风险人群中。减少全身并发症的策略，如选择性脑部降温或维持正常体温，也值得进一步研究。
多项随机对照试验已研究了低温对缺血性卒中的影响。既往研究关于低温改善卒中患者临床结局的疗效报告了不一致的结果。一项早期研究对恶性缺血性卒中患者应用中度低温，结果表明与既往研究结果相比死亡率降低。相反，另一项研究显示，中度低温并未改善大梗死卒中患者（NIHSS评分≥15分）的临床结局。在静脉溶栓后应用低温以研究其神经保护作用的研究中，未观察到3个月时mRS评分的差异。类似地，一项针对急性缺血性卒中进行轻度治疗性低温的多中心、随机、III期临床试验因无效而提前终止。我们的研究也未能证明显著的功能获益。
与既往研究不同，我们的研究仅纳入缺血性卒中且在接受成功的血管内治疗后实现完全再通（脑梗死溶栓分级≥2b）的患者。该亚组因再灌注损伤风险可能更多地从低温中获益。我们旨在研究该患者群体，并证实低温对再灌注损伤的神经保护作用。我们的研究使用轻度低温（目标温度35°C）而非不良事件风险更高的中度低温。通过设定轻度低温目标，我们旨在平衡神经保护与降低不良反应风险。尽管低温组中不良事件（如严重心动过缓和横纹肌溶解）的发生率较高，但这些发现与低温治疗已知的不良事件一致。此外，我们证实了轻度低温可在无需气管插管或机械通气的情况下成功实施。
研究局限性：
首先，作为一项样本量为40例患者的初步试验，其效力不足以最终确定轻度低温在此人群中的疗效。需要更大规模的试验来证实低温联合血管内治疗的效果。
其次，研究设计为开放标签，未对研究者或患者设盲。考虑到低温治疗涉及设备使用的特性，完全设盲不切实际。我们通过让独立研究人员评估探索性疗效结局来减轻潜在偏倚。
第三，低温治疗的持续时间可能影响了结果。为最大限度减少不良反应，我们实施了48小时的轻度低温，但研究人员可酌情延长持续时间。一名患者因出血性转化接受低温治疗超过48小时，这可能影响了结果。
第四，结果可能不适用于所有急性缺血性卒中患者。本研究专门检验了轻度低温在通过血管内治疗实现完全再通的患者中的效果，重点关注其在减少完全再通后再灌注损伤中的作用。需要进一步研究来探讨低温在不同血管状态患者中的效果，并确定低温治疗的最佳温度。
第五，大多数患者耐受48小时轻度低温而无需插管；然而，我们未系统收集患者报告的在干预期间的体验或舒适度数据。
总之，HELMET试验表明，对于大血管闭塞的急性缺血性卒中，成功再通治疗后实施轻度低温治疗尽管存在一些不良事件，但安全可行。本项初步研究表明，轻度低温在此患者群体中耐受性良好，其有效性有待进一步研究证实。
结论
该先导研究表明，对于血管内治疗成功再通后的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，实施35°C、持续48小时的轻度低温疗法是安全且可行的。
尽管低温组不良事件（如心动过缓、横纹肌溶解）发生率更高，但均是可预测和管理的。
研究未能证明确切的神经功能获益，这可能是由于样本量较小。因此，需要开展更大规模的III期随机对照试验来验证低温疗法在减轻再灌注损伤和改善患者远期功能结局方面的有效性。