作者：seacat
最近举行的欧洲肿瘤内科学会2025大会（ESMO 2025）上报告了宗艾替尼（旧译名为宗格替尼，商品名：圣赫途）和Savebertinib（BAY 2927088）用于治疗HER2突变非小细胞肺癌的最新数据。数据显示宗艾替尼一线治疗（初治）的客观缓解率（ORR）达77%，疾病控制率（DCR）达96%，6个月无进展生存（PFS）率达79%。
Savebertinib治疗接受过化疗但未接受过靶向治疗的患者ORR为61%，中位PFS为8.3个月；治疗靶向HER2的ADC经治患者的ORR为38%，中位PFS为5.5个月；治疗初治患者的ORR为71%，中位PFS尚未达到。这一系列数据提示新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）既有一线治疗的潜力，也可用于化疗或ADC耐药后的解救治疗，是HER2突变非小细胞肺癌的必要治疗药物。
宗艾替尼一线治疗HER2突变疗效亮眼
宗艾替尼是不可逆HER2-TKI，目前已被中美两国批准上市，用于经治的HER2突变非小细胞肺癌治疗。
ESMO 2025大会报告了宗艾替尼 Ib期研究 队列2，即未经治疗的初治患者队列数据。队列2的数据显示宗艾替尼治疗后所有患者的肿瘤都有缩小，ORR达77%，即77%的患者肿瘤缩小至少30%，有6例（8%）患者肿瘤完全缓解（CR）。
图一 宗艾替尼治疗后肿瘤变化瀑布图
宗艾替尼起效迅速，中位起效时间为1.4个月，疗效持续，6个月时缓解持续率为80%，6个月PFS率为79%。
先前AACR 2025报道，宗艾替尼治疗经治（未经靶向治疗）患者的中位PFS达12.4个月，推测宗艾替尼治疗初治患者的中位PFS也不会低于10个月。
图二 宗艾替尼治疗初治患者的DOR和PFS曲线
安全性方面，18% 的患者报告了 3 级治疗相关不良事件（TRAE）。未报告 4/5 级 TRAE。最常见的 TRAE（全部/3 级）包括腹泻（54%/3%）、ALT 升高（18%/4%）、AST 升高（16%/3%）以及味觉障碍和恶心（均为 16%/0%）。未报告治疗相关间质性肺病（ILD）。
Sevabertinib对ADC耐药也有疗效
ESMO 2025报告了Sevabertinib的多队列I/II期研究SOHO-01的最新结果，研究结果同步发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上。Sevabertinib是一种可逆的HER2-TKI。
SOHO-01研究纳入 209例局部晚期或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者，根据先前的治疗情况分为三个队列：队列D为既往接受过化疗等治疗但未接受过HER2靶向治疗的患者（81例）；队列E为既往接受过HER2靶向ADC治疗后疾病进展的患者（55例）；队列F为初次确诊、尚未接受过任何系统性抗肿瘤治疗的患者（73例）。
研究数据显示：
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队列D的ORR为64%，中位PFS为8.3个月，其中脑转移患者的ORR为61%；
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队列E的ORR为38%，中位PFS为5.5个月，其中脑转移患者的ORR为27%，队列E中41例既往接受德曲妥珠单抗治疗的患者ORR为34%；
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队列F的ORR为71%，中位PFS尚未达到，其中脑转移患者的ORR为78%。
图三 SOHO-1研究各队列肿瘤变化瀑布图和PFS曲线
Sevabertinib对非TKD突变疗效较低，TP53共突变缩短PFS
在随访时间最长的D队列开展生物标志物探索。结果显示，Sevabertinib对HER2激酶结构域（TKD）突变的患者疗效最佳：携带TKD突变的患者ORR达70%，中位PFS 9.6个月；而非TKD突变患者ORR仅14%，中位PFS 6.9个月。其中最常见的Y772_A775dupYVMA突变占60%~79%，该亚组ORR高达78%，中位PFS 12.2个月，显著优于其他TKD突变（ORR，57%；中位PFS，7.0个月）。
宗艾替尼也有类似的结果，在经治患者中，宗艾替尼对最常见的Y772_A775_G776insYVMA插入突变的ORR高达81%，对P780_Y781insGSP插入突变也高达75%，但对非TKD突变的ORR只有30%。
TP53共突变也会影响Sevabertinib的PFS，存在TP53共突变患者的中位PFS为5.3个月，而TP53野生型患者的中位PFS达到12.3个月。
图四SOHO-1研究中不同HER2突变类型，TP53共突变以及ctDNA对ORR和PFS的影响
Sevabertinib不良反应主要是腹泻，未见间质性肺病
D、E、F队列中治疗相关≥3级不良事件的发生率为38%、31%、23%，腹泻仍是最常见毒性（84%~91%，≥3级，5%~23%），其次是皮疹与甲周炎。通过及时的剂量调整与支持治疗，停药率控制在1%~5%，研究全程未见药物相关间质性肺病（ILD）等新的严重不良反应。
宗艾替尼的不良反应谱和Sevabertinib差异不大，Sevabertinib的腹泻多一些，但两个药物的停药率也差不多，都不高，都没有治疗相关ILD。
HER2突变的序贯治疗
随着各种数据的陆续披露，可以看到对于HER2突变的治疗，TKI和ADC各擅胜场。TKI对于HER2 TKD突变疗效好，口服方便，也没有ILD风险。对于ADC耐药的HER2 TKD突变，TKI疗效下降，但仍有一定疗效可作为解救治疗。
ADC的疗效不受先前TKI治疗影响，TKI经治患者接受德曲妥珠单抗治疗的ORR达77%，可以作为TKI耐药患者的解救治疗。对于HER2非TKD突变，小样本数据提示德曲妥珠单抗疗效也不受影响，DESTINY-Lung02研究中3例HER2非TKD突变患者，接受德曲妥珠单抗治疗后3例患者肿瘤缩小，其中2例实现部分缓解。ADC的问题主要是用药相对没那么方便，而且有ILD风险。
权衡风险和疗效，对于HER2 TKD突变，个人更倾向先用TKI，耐药后还可以用ADC解救。当然由于ADC先于TKI获批，很多患者实际上是先用了ADC，那ADC耐药后TKI也可以用来解救。对于HER2 非TKD突变，ADC疗效更好，缓解率高，尤其是肿瘤负荷较大的患者应该先用更高效的ADC。此外对于TP53共突变，是否需要TKI联合ADC仍有待研究。
我们也不能忘记目前HER2突变非小细胞肺癌的一线治疗仍然是免疫化疗，目前ADC和TKI都在各自进行挑战一线治疗的III期研究，相信2027年就会有初步结果，个人认为ADC和TKI对免疫化疗的赢面很大。HER2突变的治疗格局很快就会改变。
图五 HER2突变免疫化疗、ADC、TKI的最佳应用次序仍未有结果，以及ADC耐药的TKI疗效和TKI耐药的ADC疗效
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