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仿生催化是学习模拟自然界中酶的化学催化技术，具有环境友好、条件温和、反应高效等优点，符合绿色可持续性发展战略的需要，是不对称催化学科的一个重要发展方向。近日，上海理工大学熊非课题组以工业生产氯霉素的副产物(1S, 2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1, 3-丙二醇为廉价手性合成源，设计合成了一类具有C₂轴对称性的新型氯霉胺-磷酰胺手性双功能催化剂，在不对称酰基转移反应制备手性半酯的过程中，仅需2 mol %的催化剂用量即可实现手性半酯化合物的高效合成，立体选择性高达99.8%、分离收率高达97%，并为抗痉挛药物(S)-普瑞巴林的绿色高效不对称催化合成提供了新思路和新方法。克级规模合成及催化剂的循环利用实验，进一步证明了该方法的合成实用性与普适性。相关研究成果发表在Journal of Catalysis上(DOI: 10.1016/j.jcat.2025.116438)。

（来源：J. Catal.）

手性半酯化合物是生物活性分子、天然产物和药物的化学结构中重要的骨架单元(Fig. 1a)。利用环境友好型有机小分子催化剂进行手性半酯的不对称催化合成在现代有机合成中发挥着重要作用。价廉易得的(1S, 2S)-氯霉胺ANP作为氯霉素工业生产过程中大量产生的手性废弃物，是开发具有多功能催化作用的新型有机小分子催化剂用于不对称合成制备手性半酯的最理想手性起始原料之一，通过将其化学结构中自带的伯胺官能团转化为叔胺，可提升催化剂的碱性催化功能，再引入高活性的氢键供体官能团可进一步弥补催化剂的酸性催化功能，最终采用酸-碱协同共催化活化反应底物的模式即可实现模拟酶催化的仿生不对称合成。然而，值得注意是目前仍需使用较高的催化剂负载量和较长的反应时间才能弥补这类ANP骨架源的手性催化剂相对较低的催化反应活性和立体选择性(Fig. 1b)。磷酰胺作为一种高活性氢键供体官能团在合理设计手性配体方面备受关注，但在不对称催化中的研究相对较少。基于上述考虑，本文基于手性氯霉胺骨架优异的构型诱导能力，创新性设计并合成了一系列手性氯霉胺-磷酰胺有机小分子催化剂，通过模块化的合成路线设计还可以精准调控磷酰胺官能团中高活性氢键供体的个数，成功开发了一类易于结构修饰、体积大且柔性的新型C₂对称氯霉胺-磷酰胺手性双功能催化剂(Fig. 1c)，为采用不对称合成策略制备手性半酯提供了一种催化合成新方法。

Fig. 1. Literature reported asymmetric organocatalytic synthesis methods for chiral hemiester and this work.（来源：J. Catal.）

作者以ANP为手性合成起始原料，经过甲基化、Tr保护、羟基转换等一系列反应得到手性二胺中间体2，然后分别与1.2 equiv.和0.55 equiv.的磷酰氯进行酰胺化偶联反应制得单齿氢键供体催化剂P-1、P-2和具有C₂轴对称性的双齿氢键供体催化剂P-3、P-4。基于课题组前期研究基础，本文选用氯仿作为溶剂在室温反应条件下对四氢苯酐5a进行的甲醇解为模型反应，用于进一步考察所合成催化剂的催化效果。实验结果如Table 1所示，单齿氢键供体磷酰胺P-1a最高可获得43% ee的手性半酯产物6a (Table 1, entries 1-5)，其中，含磷酸酯结构的磷酰胺催化剂表现出更好的对映选择性(41-43% ee, Table 1, entries 1-3)。而对比含有相同取代基的磷酰胺P-1和硫代磷酰胺P-2的催化效果可以看出，硫代磷酰胺P-2催化模型反应的立体选择性尽管能够与磷酰胺P-1几乎一致，但催化反应速率则明显降低(Table 1, entries 2 vs. 6)。而对比具有C₂轴对称性的双齿氢键供体磷酰胺P-3和P-4的催化效果，我们惊喜的发现这些催化剂的催化反应速率显著的高于单齿氢键供体磷酰胺P-1和P-2，与我们设想的双氢键催化官能团对环酸酐醇解反应具有更高的催化活性相一致。另外，我们还发现P-3和P-4催化所得的手性半酯产物的立体构型与P-1和P-2刚好相反，并且磷酰胺P-3的对映选择性也普遍高于硫代磷酰胺P-4。综上，我们认为由苯基膦酰二氯合成所得的P-3a催化效果最优，后续将继续选用苯基膦酰二氯合成具有不同手性骨架和不同空间位阻官能团的磷酰胺催化剂作进一步的对比研究。

Table 1

Design and synthesis of monodentate H-bonding donor organocatalyst (P-1, P-2), bidentate H-bond donor organocatalyst (P-3, P-4) and the catalyst structure screening for the model enantioselective desymmetrization reaction of meso-anhydrides.^a

（来源：J. Catal.）

参照具有C₂轴对称性的双齿氢键供体磷酰胺的合成方法，我们使用苯基膦酰二氯与末端具有不同保护基的二胺中间体2分别进行酰胺化偶联反应，成功制得了带TBS官能团和带TBDPS官能团的氯霉胺-磷酰胺催化剂P-5a和P-5b。另外，含有经典的环己二胺手性骨架的C₂对称型磷酰胺催化剂P-6a和P-6b也通过苯基膦酰二氯和(1R,2R)-与(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-环己二胺进行酰胺化偶联反应成功制得。上述催化剂的催化活性对比实验结果如Table 2所示，末端羟基用TBDPS保护的P-5b表现出优于用Tr保护的P-5a的对映选择性和催化反应活性(Table 2, entries 2, 3)。含氯霉胺手性骨架的P-5a和P-5b与含环己二胺手性骨架的P-6a和P-6b催化模型反应的对比实验结果进一步说明了本文设计合成的具有C₂轴对称性的双齿氢键供体氯霉胺-磷酰胺催化剂相比其它常见手性骨架在环酸酐的不对称醇解反应中更具优越性(Table 2, entries 2-3 vs. 4-5)。

Table 2

Screening of the chiral tertiary amine-phosphorodiamide organocatalyst in the model enantioselective desymmetrization reaction of meso-anhydrides.^a

（来源：J. Catal.）

在确立了具有C₂对称性的手性磷酰胺-氯霉胺催化剂P-5b为优选催化剂后，为了取得更优的催化活性效果，本文继续考察了不同反应溶剂、底物浓度和反应温度对该模型反应的催化反应影响。在溶剂筛选过程中，考察了不同极性的有机溶剂对催化反应产物立体选择性的影响，与丙酮、乙酸乙酯等强极性溶剂相比，弱极性的卤代烃类溶剂CHCl₃依然是优选反应溶剂(Table 3, entries 1-12)。在确立了最优反应溶剂后，进一步考察了底物浓度对催化反应的影响，确定了0.0125 mol/L是优选的反应底物浓度。在考察反应温度对催化反应立体选择性影响的过程中，我们发现当温度从25^oC升至40^oC时，ee值从67%下降至62% (Table 3, entries 14 vs. 20)；而当反应温度降至0^oC时，ee值可提升至68% (Table 3, entries 14 vs. 19)。明确了优选反应溶剂(CHCl₃)、底物浓度(0.0125 mol/L)和反应温度(0^oC)后，本文继续考察了催化剂用量对模型反应的影响，当催化剂用量降至2 mol%时，产物的对映选择性可从68%提升至71%。为了考察催化剂P-5b的可循环利用性，我们将上述最优反应条件下反应结束后回收的催化剂进行了套用，对比实验结果确证了P-5b具有良好的可回收再利用的特性(Table 3, entries 22 vs. 26)。

Table 3

Optimization of the acyl-transfer model reaction conditions.^a

（来源：J. Catal.）

在对不同骨架结构的环状酸酐底物进行普适性研究的过程中，我们首先考察了该催化体系对双环和三环丁二酸酐反应底物的影响，对比实验结果表明催化反应的产率在92-96%范围内波动，产物的最高ee值可达到91% (Scheme 1, 6aa–6fa)。与双环反应底物相比，三元环状丁二酸酐反应底物能够在催化反应中得到具有更优对映选择性的半酯化产物(Scheme 1, 6aa–6ca vs. 6da–6fa)。另外，在含有杂原子的环状酸酐底物普适性考察过程中，我们发现氧原子的电子效应对产物立体选择性的影响不大(Scheme 1, 6da vs. 6fa)。在对一系列六元环状戊二酸酐底物的普适性考察过程中不难发现，即使催化剂的负载量低至2 mol%，催化反应所得产物也能达到优良的对映选择性(Scheme 1, 6ga–6na)。在上述酸酐底物结构普适性筛选过程中，不论是五元还是六元环状酸酐均能够以良好以上的产率和立体选择性得到所需的手性半酯产物，进一步说明了具有C₂对称性的手性磷酰胺-氯霉胺催化剂P-5b具有良好的反应底物兼容性。值得一提的是半酯产物6ia (Scheme 1, 6ia)是γ-氨基酸的一个重要手性合成中间体，通过文献报道的合成方法可以进一步转化为光学纯的抗惊厥药物(S)-普瑞巴林。此外，本文考察的二元环状戊二酸酐底物中苯环上的对位取代基对产物的立体选择性存在明显的不利影响(Scheme 1, 6ja vs. 6ka–6na)，不同取代基的立体和/或电子性质可能是导致产物立体选择性降低的原因。

Scheme 1. Reaction scope of various meso-anhydride substrates. Reaction scale: 5 (0.5 mmol), MeOH (2.5 mmol), P-5b (2 mol%), CHCl₃ (0.0125 M). （来源：J. Catal.）

接下来，我们继续以四氢苯酐5a作为模型底物，研究了各种亲核性反应底物醇的普适性。如Scheme 2所示，当反应底物醇从甲醇依次转变为硝基肉桂醇时，除了产物6ae的对映选择性较低(11%)以外，其它对应的半酯产物均获得了良好的产率(90%-95%)和对映选择性(78%-99%)。反式肉桂醇作为优选醇类亲核试剂能够以90%的产率和99.8%的ee值转化为相应的手性半酯产物6af (Scheme 2, 6af)，该反应在扩大至克级规模时产物的产率和立体选择性依然可维持不变。

Scheme 2. Reaction scope of various alcohol nucleophiles. Reaction scale: 5a (0.5 mmol), ROH (0.55-2.5 mmol), P-5b (2 mol%), CHCl₃ (0.0125 M). （来源：J. Catal.）

在催化剂的结构筛选过程中，不难发现具有C₂对称性的催化剂P-3a (Table 1, entry 11，12 h，46% ee)与结构对应的单齿氢键催化剂P-1d (Table 1, entry 4，24 h，23% ee)应用于相同的模型反应时，所得目标产物的反应速率和对映选择性刚好提升了一倍，进一步说明了催化剂的双齿氢键结构能够协同活化酸酐底物以及具有构象灵活性且可调节的酶样手性口袋对于该反应的催化体系至关重要。为了更深入地了解具有构象灵活性的C₂对称磷酰胺催化剂P-5b在酰基转移反应中的催化反应机理，本文设计了两组对照实验。如Fig. 2所示，当使用P-5b与三氟乙酸原位形成的两种不同摩尔比的三氟乙酸盐P-5b·CF₃CO₂H、P-5b·2CF₃CO₂H作为催化剂时，尽管这两个催化反应的酸酐底物都能实现完全转化，但所得半酯产物均为外消旋体。上述对比实验结果表明在催化反应过程中，需要同时利用P-5b结构中两个C₂对称的三级胺发挥碱性催化作用的功能，对醇底物进行双活化才能实现对半酯产物的立体选择性调控(Fig. 2a)，而催化剂P-5b中任意一个三级胺被质子化，均会抑制手性半酯产物的立体选择性。综合上述对比实验结果，进一步说明了双齿氢键的协同活化酸酐反应底物和两个游离的三级胺基团对于构建具有构象灵活性和可调性的C₂对称双功能有机催化剂P-5b是不可或缺的，据此本文也提出了如Fig 3所示的催化反应机理。利用催化剂的碱性催化作用功能进行醇底物的去质子化，反式肉桂醇继而被活化成为强亲核试剂，然后对被双氢键活化的催化剂-酸酐底物复合物I进行亲核加成，形成一个立体可控的过渡态复合物II。II再发生消除反应即可生成所需的手性半酯产物6af，同时催化剂P-5b被再生并继续用于后续的催化循环过程中。

Fig. 2. Control experiments for possible reaction mechanism investigation.（来源：J. Catal.）

Fig. 3. Plausible catalytic reaction mechanism.（来源：J. Catal.）

综上所述，本文报道了一类构象灵活的新型C₂对称性手性双功能有机小分子催化剂，该催化剂通过磷酰胺官能团对称连接两个相同的氯霉胺手性骨架，双齿氢键协同活化反应底物以及具有构象灵活性且可调节的酶样手性口袋实现了高立体选择性制备手性半酯，为新型有机小分子双功能催化剂的设计提供了新思路。

该研究成果近期发表在Journal of Catalysis上，上海理工大学材料与化学学院硕士研究生徐杰、张珍玉、钟杰、陈小雪、朱依仁，本科生龚屹、詹俊杰为文章的共同作者，熊非副教授为论文的唯一通讯作者，上海理工大学为唯一通讯单位。上海理工大学熊非课题组目前主要从事有机小分子不对称催化和药物化学领域的研究，欢迎有志于从事科学探索研究的同学报考本组硕士研究生(联系方式：[email protected])。