近日，印度加尔各答科学教育与研究所Suman De Sarkar与印度塔塔基础研究院Soumya Ghosh团队开发了一种双重催化策略，通过邻碘苯基炔丙基醚的非对称自偶联反应，首次实现了共轭烯炔苯并呋喃类化合物的高效合成。其中，所开发的Cu(II)/Fe(III)-双重催化体系，具有优异的化学选择性与反应效率。通过对照实验和系统的密度泛函理论（DFT）研究等机理探索，表明了反应是由Cu(I)活性物种的原位生成引发，继而发生环化过程，最终在Fe(III)助催化剂作用下，通过第二个炔丙基单元参与完成独特的三碳同系化延伸。该策略成功构建了含多种官能团的烯炔苯并呋喃衍生物，分离收率高达90%。克级规模合成及烯炔基团的后期官能团化实验，进一步证明了该方法的合成实用性与普适性。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.5c00908）。
（图片来源：JACS Au）
苯并呋喃骨构广泛存在于各类天然产物、药物分子、农用化学品以及有机材料等中。其中，同时含有苯并呋喃与三唑结构单元的分子，表现出显著的抗真菌和抗肿瘤活性。此外，共轭1,3-烯炔也是一种非常有价值的结构，因其多样的生物活性及在先进功能材料中的应用（Figure 1）。
（Figure 1，图片来源：JACS Au）
前期，化学家们开发多种高效制备多取代苯并呋喃衍生物的方法。其中，过渡金属催化已成为合成苯并呋喃最常用的方法之一。1997年，Bumagin团队报道了一种通过钯催化2-烯丙基苯酚氧化环化制备2-甲基苯并呋喃的反应，涉及以Cu(OAc)2作为辅助氧化剂。此后，Maiti、Gonzalez等团队相继开发了多种多取代苯并呋喃的合成路线（Schemes 1a-1b）。然而，这些方法均需使用昂贵的钯、金催化剂，外加金属或有机氧化剂、高价复杂配体等。此外，对于1,3-二烯炔结构的合成也备受关注。目前主流的合成策略包括：过渡金属催化有机金属炔烃与乙烯基卤化物的交叉偶联反应、炔酮的Wittig烯化反应，以及丙炔醇的脱水等反应（Schemes 1c-1e）。然而，这些方法涉及复杂的起始底物的制备，以及使用昂贵的金属催化剂和配体。为了解决上述的局限性，近日，Suman De Sarkar等团队开发了一种双重催化策略，通过邻碘苯基炔丙基醚的非对称自偶联反应，首次实现了共轭烯炔苯并呋喃类化合物的高效合成（Scheme 1f）。
（Scheme 1，图片来源：JACS Au）
首先，作者以1-碘-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Cu(OAc)2·H2O与Fe(acac)3作为共催化剂，K2CO3作为碱，dtbbpy作为配体，DMF作为溶剂，在135℃下反应，可以80%的收率得到烯炔苯并呋喃产物2a。
（Table 1，图片来源：JACS Au）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物中的芳基上含有各种烷基以及卤素时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a–2t，收率为65-90%。然而，当底物中的芳基上含有强吸电子基时，反应未能有效的进行。其次，当底物中的R为不同位取代的甲基、乙基、戊基时，也能够顺利进行反应，获得相应的立体异构体混合产物2u–2w，收率为58-69%。
（Scheme 2，图片来源：JACS Au）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，1e和1l的克级规模实验，同样可以优异的收率获得相应的产物2e（收率为78%）和2l（收率为80%）。其次，2e可与NaN3进行铜催化点击反应，可以72%的收率得到生物相关的共轭苯并呋喃-乙烯基三唑化合物3。
（Scheme 3，图片来源：JACS Au）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 4）。催化剂对于反应的影响研究表明，Cu(OAc)2·H2O作为主要催化剂，而Fe(acac)3可能作为助催化剂。同时，acac配体有可能作为还原剂，将Cu(II)物种转化为Cu(I)物种。并且，铁在催化循环中也具有重要的作用（Scheme 4a）。Glaser偶联产物4的控制实验中，未能生成产物2a，表明了反应表不能通过Glaser偶联步骤引发（Scheme 4b）。内炔烃底物5的控制实验中，仅观察到脱卤化合物5的生成，表明了末端炔烃在环化步骤中的重要性（Scheme 4c）。氘代实验结果表明，在产物形成过程中存在质子化步骤，而在产物形成后，C2-位点很可能发生过渡金属催化的H/D交换反应（Scheme 4d）。自由基抑制实验结果表明，反应不涉及自由基中间体的形成（Scheme 4e）。在苯基炔丙基醚7的对照实验中，未能生成产物2a，进一步说明了碘官能团的重要性（Scheme 4f）。1u和7之间的交叉实验中，生成了交叉偶联产物8和自偶联产物2u的混合物，确认了苯基丙炔醚是三个末端碳原子的来源（Scheme 4g）。
（Scheme 4，图片来源：JACS Au）
最后，作者进行了相关理论计算的研究（Scheme 5）。计算结果表明，在铁助催化剂存在下（Scheme 5A），acac配体将Cu(II)物种还原为Cu(I)物种的过程具有高度释能性，且催化循环经由C−I键对Cu(I)物种中心的氧化加成反应推进（Scheme 5B）。基于铜(I)物种的对照实验仅获得中低产率，作者假设：该铜(I)物种（INT1）具有高活性，需原位生成才能获得最佳产率。当催化循环以铜(I)物种作为稳态时，其起始步骤是底物炔基单元与铜(I)物种形成π-配合物INT2。随后，INT2经C-I键氧化加成，生成中间体INT4。INT4中的末端炔烃可采取两种反应路径：既可先发生去质子化再进行环化，也可先进行环化再去质子化，最终均形成中间体INT6。计算结果表明，末端炔烃的去质子化是环化反应发生的必要先决条件。产物形成的后续步骤需要将另一个炔基从铁配合物（INT1′）转移至亲电性乙烯叉中间体INT6，最终通过过渡态TS3形成INT8（Scheme 5C）。INT8可通过氢从氢化苯并呋喃环转移至炔烃转化为INT9，随后释放产物2，并通过2-碘苯酚盐的质子化使催化剂恢复至静止状态INT1。
（Scheme 5，图片来源：JACS Au）