近日，美国Scripps研究所余金权团队报道了一种钯催体系的开发，该催化体系以叔丁基过氧化氢（TBHP）作为单一氧化剂，通过亚甲基（methylene）和次甲基（methine）C−H键的三重官能团化，可将脂肪族酸一步转化为用途广泛的丁烯羟酸内酯（butenolides）衍生物。其中，新型三唑-吡啶酮配体对于实现这种”丁烯酸内酯导向”的C−H键活化反应至关重要。基于该反应，还可实现多种生物活性天然产物及药物分子的高效合成，包括抗癌与抗HIV化合物。此外，该策略仅需1 mol%的催化剂负载量、具备良好放大可行性以及可通过简单水洗实现产物的纯化等优势。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c09040）。
丁烯酸内酯作为一类重要的不饱和四碳杂环化合物，存在于11873种天然产物中。作为经典药效骨架，丁内酯骨架存在于11种FDA批准药物、7030个候选药物分子及2类植物源激素家族中。其中，包括15个抗癌临床候选药物、1个抗HIV（人类免疫缺陷病毒）临床候选药物及2个阿尔茨海默病临床候选药物（Figure 1A）。作为亲核试剂、亲电试剂、亲双烯体（dienophiles）及偶联试剂，丁烯酸内酯已在超过180个天然产物与生物活性分子的全合成中被用作关键中间体（Figure 1B）。值得注意的是，在Merrilactone A的全合成中，两个丁烯酸内酯单元以五种不同角色参与构筑核心骨架。当前最普遍的丁烯酸内酯合成方法涉及多步反应路径：如内酯的脱饱和反应或分子内烯烃复分解反应。同时，化学家们还开发了几种替代性合成丁烯酸内酯的方法，如CO插入、单线态氧氧化呋喃等创新性方法。然而，上述的策略存在官能团耐受性有限、需引入/去除辅助基团以及反应步骤过长等弊端。因此，余金权团队提出了一种“丁烯酸内酯导向”的C−H键活化策略，但存在两个挑战：（1）实现所需的区域选择性β,γ-脱氢，而非通常优选的α,β-脱氢模式；（2）随后可进行钯催化5-endo–trig型环化反应（Figure 1C）。近日，余金权团队报道了一种钯催化一步法合成丁烯酸内酯的策略，通过三唑-吡啶酮作为配体与TBHP作为唯一氧化剂，实现三重亚甲基/次甲基C-H键官能团化（Figure 1D）。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以羧酸衍生物（S1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(OAc)₂作为催化剂，L32作为配体，Me₄NOAc·H₂O与KOH作为混合碱，TBHP作为氧化剂，四甲基对苯醌（BQ1）作为添加剂，HFIP作为溶剂，在105 ℃下反应，可以89%的收率得到丁烯酸内酯产物1a。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 2）。首先，当底物S1中的R¹、R²或R³为各种烷基、环烷基等取代时，均可顺利进行反应，获得相应的产物1a–1s，收率为45-97%。同时，含有杂环取代的底物，也与体系兼容，获得相应的产物1t–1z和1aa-1ae，收率为50-82%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、羰基、受保护的羟基等，均与体系兼容。其次，该策略还可用于天然产物的后期修饰，如二氢茉莉酸与胆酸，获得相应的产物1af（收率为81%）和1ag（收率为80%）。此外，对于含有双重α–H的底物，反应也能够顺利进行，获得相应的产物1ah–1aj，收率为44-52%。同时，S1b的克级规模实验，同样可以72%的收率得到产物1b。
（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者发现，当使用S2作为底物时，通过该策略，可合成具有不同螺环尺寸的（如五元环、六元环以及大环）螺丁烯酸内酯产物2a-2i，收率为42-54%（Figure 3）。同时，通过该策略还可合成含有14−17元大环的桥联丁烯酸内酯产物2j–2m，收率为72-84%。
（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 4）。首先，该策略可应用于生物活性天然产物的全合成，如(±)-Auxofuran、(±)-Incrustoporin和Ancepsenolide。其次，该策略还可用于生物活性天然产物和药物分子合成中间体的合成（3t−3x）。例如，多种代表性番荔枝内酯（包括Chamuvarinin、Chatenaytrienin、Muridienin、Asiminocin、Asimin和Bullanin）的全合成均需经由丁烯酸内酯中间体。同时，该策略也成功应用于抗癌与抗HIV药物分子的中间体合成（3y–3z和3aa–3ab），如Pandamarilactone-1、Pandamarine、(±)-NFX、(±)-Antimycinone、(±)-HBO-TBS等。
（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 5）。首先，配体协助的β,γ-脱氢，生成Pd(0)配合物，其可被TBHP再氧化生成Pd(II)配合物。其次，羧酸根在钯催化下对双键发生亲核环化，形成在β–位带有C-Pd键的内酯中间体。随后，经由区域选择性的β-氢消除，生成丁烯酸内酯产物和Pd(0)配合物。此外，Pd(0)配合物可被TBHP再氧化为Pd(II)配合物，从而完成催化循环的过程。
（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
美国Scripps研究所余金权团队开发一种前所未有的三唑-吡啶酮配体，实现了三重C-H官能团化反应，可一步高效构建结构多样的丁烯酸内酯衍生物。得益于对多种C(sp³)−H键组合的兼容性，该策略能灵活构建α-位与γ-位双取代丁烯酸内酯。尤其重要的是，传统路线难以合成的药用螺环丁烯酸内酯、桥联丁烯酸内酯及含杂环丁烯酸内酯，均可通过此反应简便制得。采用这种新合成策略，已完成12种生物活性天然产物及药物分子的全合成与形式合成，包括抗癌及抗HIV化合物；相较文献报道路线，该策略在步骤数、规模化能力、结构多样性及合成理想性方面均有显著提升。尤为重要的是：仅需使用TBHP作为唯一氧化剂、催化剂负载量低至1mol%、具备良好规模化潜力，且产物可通过简单水洗纯化（无需柱层析）——这些特性共同构成了该方法的显著实用性优势。