结构与活性关系（SAR）研究通常涉及对化合物外围结构的修饰，其中氟取代是影响药代动力学/药效学（PKPD）特性的最常见策略之一。因吡啶广泛存在于药物和农用化学品中，Andrew McNally课题组长期致力于吡啶C-H键官能化反应。吡啶C-H键氟化反应具有重要价值，C-F键的引入可显著改变PKPD性质（Scheme 1A）。然而在本研究初期，学界缺乏普适性合成方法来实现从简单模块到类药物/农用化学品结构的吡啶C3/C5位选择性氟化。
现有氟吡啶合成策略主要有两类：一类是基于现有官能团的转化，如Balz-Schiemann反应，或以其他卤代吡啶作为金属有机前体或过渡金属催化卤素交换反应；另一类是C-H键官能化反应，比如2位选择性氟化或4位选择性氟化。吡啶C3/C5位选择性反应较为罕见。美国科罗拉多州立大学Andrew McNally报道了一种通过开环Zincke亚胺中间体实现的C3位选择性吡啶C-H官能化策略。该方法兼容多种吡啶取代模式和官能团，适用于后期C-F键构建。相关成果发表于期刊J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.5c03091）。
（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
因2-苯基吡啶、二苄胺与Tf₂O在3-位选择性卤化反应中已有成功先例，作者选择此反应生成的NTf-Zincke亚胺1a作为初始研究对象。如Table 1所示，作者系统筛选了多种氟化试剂与反应条件后，采用NH₄OAc实现环闭合。实验结果表明，氟化反应可行，但C3与C5位选择性随氟化试剂种类变化，而且产物2a与2b的总收率较差。随后，作者将通过苯胺作为亲核试剂获得的Zincke亚胺修饰作为加合物1a′，得到的优化条件为：1.3当量Selectfluor、0℃反应温度（enrty 11）。过量Selectfluor会导致2a收率下降，作者推测苯胺衍生加合物1a′中弱酸性的N-H键可通过调节体系碱度精准调控反应活性。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来的优化研究表明C3取代的吡啶需要替代反应条件（Table 2）。为避免单取代吡啶过早环化为N-苯基吡啶鎓盐，作者没有采用苯胺开环策略。使用3-苯基吡啶与二苄胺衍生的Zincke亚胺1b时，上述优化条件仅获得低收率的2c（enrty 1）。最终作者发现以TFE为溶剂、1.4当量NFSI为最优条件，可获得70%收率的2c（entry 6-7）。因为氟化Zincke亚胺可在弱酸性TFE中自发关环，该体系不需要添加NH₄OAc。
（Table 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得两套优化反应条件后，作者系统考察了吡啶C3位氟化反应的底物适用范围（Table 3）。首先针对无3位取代基的吡啶类底物，采用苯胺作为亲核试剂构建相应Zincke亚胺。该反应对2位取代芳环展现出优异兼容性（2d-e）。2位杂芳基取代底物同样适用（2f–2h）。2-烷基吡啶类底物也都表现出良好适用性（2i–2n）。2,5-双取代吡啶采用相同条件时，氟化选择性地发生在Zincke亚胺中间体的3位（2o–2q）。针对含3位取代基的吡啶底物，作者切换至二苄胺开环策略。该两步法可兼容3位芳基（2r）、杂芳基（2s–2t）以及烷基（2u）取代基，甚至能克服3-甲氧基的导向效应（2v）。当3位存在溴等卤素时，可获得二卤代吡啶产物（2x）。
进一步考察2,3-双取代吡啶体系时，反应对烷基（2y）、芳基（2z）、卤素（2aa）及酯基（2ab–2ad）等官能团均表现良好。对于单4位取代吡啶，为避免苯胺开环导致N-苯基吡啶鎓盐副产物，作者采用二苄胺衍生的NTf-Zincke亚胺或Zincke亚胺盐作为中间体，成功获得氟化产物2ae–2af。
（Table 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还展示了一锅法吡啶氟化反应，过程中无需分离中间体Zincke亚胺（Scheme 2）。虽然两步法（Table 3）具有优势，但本实验证实吡啶能够顺利完成开环-氟化-闭环的连续转化，为快速合成提供了可行方案。作者在无3位取代的吡啶底物（2a、2o、2q）以及含3位取代基的吡啶（2c、2z）上均能成功实现了一锅法氟化。
（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在众多后期官能化反应中，杂芳环C-H键氟化因其能以最小结构改变显著影响化合物PKPD性质而具有特殊价值。进一步地，作者将该C-F键构建策略应用于复杂药物分子的后期氟化修饰（Table 4）。作者首先考察了多个类药分子中间体，以中等收率获得氟化产物（2ag–2aj）。随后在抗组胺药贝托斯汀类似物及吡格列酮的保护版本中成功引入氟原子（2ak、2al），最终实现了抗癌药维莫德吉和抗过敏药氯雷他定的氟化衍生物（2am、2an）合成。
（Table 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总而言之，Andrew McNall课题组开发了一种基于Zincke亚胺中间体的吡啶3位选择性氟化新方法。该方法的关键在于精准调控Zincke亚胺结构：对于无3位取代的吡啶底物采用苯胺衍生加合物，而含3位取代基时则选用二苄胺衍生加合物，从而成功实现C-F键构建。该策略具有优异的底物普适性，可兼容多种取代模式和官能团，并能用于含吡啶结构药物的后期氟化修饰，同时支持一锅法操作。目前作者正在深入探究该反应的区域选择性调控机制，特别是实现氟原子从吡啶3位向5位的定向迁移。
