生物活性分子通常由精确排列的环状结构组成，这些结构通过空间定位实现靶标特异性相互作用。在现代药物发现过程中，迭代改造这些结构排列是获取差异化生物活性的异构体化合物的核心需求，但饱和环状结构之间的相互转化方法仍十分有限。在此，普林斯顿大学化学系Robert R. Knowles教授报道了一种普适性方法，通过氨基环烷醇的“外围-核心”氮原子内化反应，实现不同氧化态氮杂环的精准合成。其中，激发态铱光敏剂与弱布朗斯特碱协同促进环状氨基醇的吸热氧化还原异构化，生成可原位环化的线性胺类中间体。这一策略能够实现环状氨基醇的扩环、缩环及碳-氮原子替换，为构建结构多样化的杂环骨架提供了新途径。
作为生物活性分子中常见的结构单元，饱和环状结构能够将官能团以特定的空间和立体化学排列方式定向，从而实现与靶标受体的选择性结合。将外围官能团直接引入环状结构可获取具有不同生物活性的异构体。例如，JAK1抑制剂中氮杂环取代碳环，可显著改变药物代谢与药代动力学特性，提高靶标结合效力（Figure 1A）。因此，将氨基碳环转化为氮杂环可成为结构多样化的关键方法（Figure 1B）。目前，饱和环状胺类和平面sp²杂化（杂）芳烃的骨架编辑研究已取得重大进展，但针对饱和碳环体系多样化的类似反应仍鲜有报道。为突破这一局限，本文报道一种普适性策略，可将环状氨基醇转化为多种结构迥异、环尺寸和氧化态各不相同的含氮杂环（Figure 1C）。相关成果近日发表于J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.5c04694）。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述设计，作者首先以叔丁氧羰基（Boc）保护的反式-1,2-氨基环戊醇1a为模型底物展开条件优化（Table 1）。实验结果表明：30℃，使用2 mol% [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(5,5′-d(CF₃)bpy)]PF₆光催化剂、20 mol% 九氟叔丁醇四丁基鏻盐和40 mol% 2,4,6-三异丙基苯二硫醚(TRIP-S)₂在苯溶剂中，蓝光照射30小时，可获得75%的产物2（Table 1， Entry 5）。作者推测(TRIP-S)₂的加入可氧化反应过程中可能产生的非活性Ir(II)态光催化剂。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确立了氨基环烷醇转化为饱和氮杂环的最佳条件后，作者系统性考察了该转化的合成适用范围。在底物普适性研究中，作者发现多种五元环和六元环取代氨基环烷醇均能成功发生胺化插入反应，分别生成不同结构的哌啶和氮杂环庚烷杂环（Figure 2A）。胺基与羟基的相对立体构型对转化效率影响甚微（2b）。带有烷基或苯基取代基的2-取代氨基环烷醇能以良好收率发生胺化扩环，得到相应2-取代哌啶（3–7）。2-吡啶基取代的氨基环戊醇可转化为新烟草碱类似物8。此外，含脂肪族和烯烃基团的六元环氨基醇也能以中等收率转化为2-取代氮杂环庚烷（9–12）。值得注意的是，这些开环反应可直接生成线性氨基酮中间体，而此类中间体可作为不对称还原胺化法制备对映纯氮杂环的原料。作者还将该方法拓展至萜源氨基醇的结构修饰。3-蒈烯和α-蒎烯衍生的氨基环己醇通过胺化扩环，分别以46%和52%收率获得4-氮杂双环[5.1.0]辛烷（19）和3-氮杂双环[4.1.1]辛烷（20）。雪松烯衍生的氨基醇则以49%收率转化为三环胺21。樟脑衍生的氨基醇经高效扩环得到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷22。随后，作者进一步探究了甾体类化合物的高效转化。将还原胺化扩环策略应用于复杂甾体衍生的氨基环烷醇，成功构建这类具有重要价值的天然产物衍生物。在A环、B环或D环含有烯烃的甾体氨基醇均可顺利发生胺化扩环反应。
作者进一步将该反应设计拓展至β-羟基环状胺的环收缩反应。环状胺的环收缩是修饰现有杂环骨架的有效策略。通过质子耦合电子转移（PCET）介导的反应，羟基哌啶和氮杂环庚烷可分别转化为相应的N-烷基吡咯烷和哌啶，实现杂环核心碳原子的内环-外环形式挤出（Figure2B）。在标准反应条件下，3-羟基-3-苯基哌啶以75%收率转化为收缩产物N-甲基-2-苯基吡咯烷26。2-和3-吡啶基取代的羟基哌啶同样高效收缩生成尼古丁（27）和α-尼古丁（28）。该策略还可通过重组还原胺化实现非环状氨基醇的转位反应（Figure 2C，32和33），即C–C键断裂生成的羰基与胺片段经分子间还原胺化，得到结构重排的胺类产物。
（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过改变原位环化模式，作者验证了PCET策略的模块化特性。例如，脱饱和扩环反应可合成具有应用价值的四氢吡啶衍生物（Figure 3B）。将未取代或烷基取代的五元/六元环氨基醇在升温条件下与20 mol%对甲苯磺酸（PTSA）及干燥剂反应，即可生成相应的环状烯基氨基甲酸酯（34–37）。通过迭代式脱饱和扩环与环收缩反应，可实现氨基环烷醇的碳-氮原子形式替换，并在保留环大小的前提下构建氮杂环（Figure 3C）。环状氨基醇经脱饱和扩环生成烯基氨基甲酸酯，再通过硼氢化-氧化得到β-羟基化氮杂环（38b–39b）。38b或39b经PCET介导的环收缩反应，分别转化为吡咯烷38和哌啶39。该策略通过胺基的迭代迁移，实现了饱和碳环向饱和氮杂环的转化，同时保持环大小不变，形成形式上的碳-氮置换反应。
吡啶等杂芳环是小分子药物中最常见的结构单元，但从现有碳环直接构建这类重要骨架的转化方法有限。作者发现酸介导的脱保护-缩合反应生成的环状亚胺中间体（int–A）可通过氧化芳构化转化为相应吡啶。实验证实，以钯碳为催化剂、降冰片烯为氢受体的转移脱氢反应能高效促进这一转化，使环戊基氨基醇以中等收率生成吡啶衍生物。
（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总而言之，Robert R. Knowles教授开发了一种模块化的饱和环多样化策略，为氮杂环合成提供了全新的逆合成思路。这种由外环到内环的氮原子内化策略能够非经典地构建结构多样的含氮杂环体系，其反应过程具有精确的氧化还原可控性，并依托于氨基环烷醇温和、催化且氧化还原中性的独特键活化机制。该策略能够从常见的C(sp³)-碳环起始原料高效获得多样化杂环骨架，不仅为现有分子结构的多样化改造提供了新途径，还可显著简化复杂氮杂环化合物的设计与合成流程。