氧碳鎓离子（Oxocarbenium ions）是一类重要的活性中间体，在有机合成中应用广泛。其中，一级氧碳鎓离子的研究尚未得到充分探索，部分原因在于其在标准条件下的反应活性难以调控。近日，法国普瓦提埃大学Sébastien Thibaudeau等人的团队发现，此类物种的反应活性可在强酸性HF/吡啶体系中实现精细调控。通过利用HF/吡啶溶液的可调酸性，其与烯烃可分别进行氟代-氧烷基化（fluoro-oxyalkylation）或羟基化-氧烷基化反应（hydro-oxyalkylation）。此外，相关的光谱学及计算研究，进一步阐明了反应的机理。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c07526）。
氧碳鎓离子是有机化学中一类重要的中间体，可参多种重要的生物化学过程。然而，非取代氧碳鎓离子的研究尚不充分，部分归因于其在溶液中极短的寿命及标准条件下难以富集的特性。在酸性活化条件下，其生成过程具有可逆性，低浓度状态不仅阻碍溶液中的光谱学检测，也限制其与非活化亲核试剂的反应活性（Figure 1A）。一级氧碳鎓离子是极具反应活性的物种，迄今仅在气相或低配位超强酸溶液中得以表征。近期，本课题组探究了亚甲氧鎓（methyleneoxonium）亲电试剂[CH₃OCH₂]SbF₆的反应性，该试剂由二甲氧基甲烷在HF/SbF₅超酸中生成，其可与亲核试剂4-硝基苯乙烯1a进行反应（Figure 1B）。尽管仅观测到微量的氟甲氧基甲基化目标产物2a，但从粗产物中分离得到28%的醇类产物3a。两种产物最可能共享同一阳离子中间体，其源于亚甲氧鎓离子对烯烃的亲电加成过程，其中生成的苄位碳正离子Ia既可被介质中氟负离子捕获生成2a，也可通过分子内1,5-氢负转移实现还原，经水相后处理最终得到3a。此外，HF/吡啶溶液显示出强烈的酸性，可以通过精细调整其组成来调节酸度（Figure 1C）。近日，法国普瓦提埃大学Sébastien Thibaudeau等团队通过精确调控HF/吡啶介质的酸度，可导向烯烃（1）与氧碳鎓离子的反应路径：既可实现1,2-氟烷氧甲基化（2），也可经由分子内还原实现氢化-羟甲基化反应（3）（Figure 1D）。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以苯乙烯（1a）与二甲氧基甲烷（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，仅在浓度高于60%的HF/吡啶溶液中观察到1a的转化，表明必须使用强酸性条件以促进亲电加成步骤。当采用60%-75%浓度的HF/吡啶溶液时，1,3-甲氧基氟代化合物2a作为主产物生成，其中65%浓度体系获得最佳产率（收率90%）。进一步提高吡啶中HF浓度有利于还原产物3a的形成，85%浓度体系获得最佳产率（55%）。
（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Figure 3）。在氟代-氧烷基化反应中（Figure 3A），一系列含有不同吸电子基团的苯乙烯衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a–2o，收率为52-95%。然而，含有供电子基团（如Me、OMe、NH₂）的苯乙烯衍生物，易发生聚合。β-乙基或溴取代的苯乙烯，也可以良好的收率获得相应的衍生物，尽管具有适度的非对映选择性，如2p和2q。α-甲基苯乙烯，也可以63%的收率得到相应的产物2r。同时，使用2.4当量的二甲氧基甲烷时，可以良好的收率得到双烷基化产物2s。环己烯衍生物，可以35%的收率得到单一的非对映异构体的三级烷基氟产物2t。其它烷基取代的烯烃，也与体系兼容，如2u–2x。以二级磺酰胺1y为底物，可以定量收率得到有价值的氟化哌啶产物2y。其次，其它不同取代的二甲基缩醛衍生物、多聚甲醛、2-甲氧基乙氧基甲基氯（MEM-Cl）和半氨基衍生物，也可与苯乙烯（1a）顺利进行反应，获得相应的产物2z–2ag，收率为30-66%。在羟基化-氧烷基化反应中（Figure 3B），该反应主要局限于苯乙烯衍生物，因在此条件下，氢化物转移过程在非苄基碳正离子上难以进行。含有吸电子基团的芳香族烯烃，如三氟甲基（1c）、卤素（1d与1g）、磺酸酯（1m）或酰胺（1n与1o），均可与二甲氧基甲烷顺利反应，以中等至良好产率生成相应一级醇产物。同时，该反应也适用于取代二甲缩醛，可高效制得重要产物氯代醇产物3aa与β-甲氧基醇产物3ab。
（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 4）。首先，该策略可用于生物相关分子的后期衍生化，如Vinburnine生物碱（1ah）、Norfentanyl（1ai）和雄甾烷醇酮（1aj），获得相应的衍生物氟代-氧烷基化产物2ah–2aj（收率为65-78%）和羟基化产物3ah（收率为42%）和3ai（收率为20%）。其中，由于氧碳鎓离子中间体II的7-endo–trig环化，1aj可转化为四氢苯并[c]氧杂环庚烷3′aj，收率为22%（Figure 4A）。其次，2ag可进行多种衍生化实验，如脱保护、Friedel-Crafts与卤素交换等反应，获得相应的衍生物5ag–8ag，收率为71-89%（Figure 4B）。
（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 5）。首先，在不同温度下二甲氧基甲烷在65%HF/吡啶中的溶液的¹H NMR研究发现，随温度升高，氢谱与碳谱的渐变特征符合双位点交换谱模式，其谱形变化取决于交换速率。升温过程中体系必然趋近快速交换状态，其聚结温度（coalescence temperature）估测为0℃。该现象证实：在HF/吡啶溶液中，原位生成的甲氧基甲基氟与活性氧碳鎓离子物种存在动态平衡，且两类物种可能呈现不同的离子缔合状态（Figure 5A）。
值得注意的是，当在酸性更强的85% HF/吡啶或无水HF体系中于-40℃进行类似分析时，氢谱仅观测到一个亚甲基信号，表明二甲氧基甲烷已完全转化为活性氧碳鎓离子物种（Figure 5B）。反之，在50% HF/吡啶体系中未检测到该活性物种，这与在较低酸性介质中观察到的苯乙烯（1a）不发生反应的现象相符。
（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了深入了解发散性的过程，作者进行了相关的理论计算研究（Figure 6）。首先，通过DFT计算研究两种机理相关的潜在过渡态发现，在协同加成路径中，所构建的结构是一种预反应配合物，一方面由1a和亚甲基氧碳鎓阳离子（试剂）组成，另一方面由阳离子IIa（产物）组成。而在串联反应路径中，试剂构型保持相同，但产物为阳离子Ia。分步机理进行计算，成功定位到与1a和亚甲氧碳鎓阳离子间C-C键形成相关的低能垒过渡态TS1。随后进一步识别出与分子内氢转移相关的第二个过渡态TS2，该过渡态同样具有较低能量。综合计算结果，体系更倾向于遵循分步反应机理。同时，苄基碳正离子I也可能通过化合物2的C-F键断裂形成，该过程在更高酸度下更有利，并伴随不可逆的1,5-氢化物转移。为验证此假设，采用氢谱监测了苯乙烯（1a）与二甲氧基甲烷在85% HF/吡啶中的反应，从而证实了2a是串联反应进程中的中间体（Figure 6B）。随后，将2a置于85%HF/吡啶体系中，室温反应20小时，可实现完全转化，进一步证实在此条件下C-F键可被活化（Figure 6C）。然而，与苯乙烯（1a）和二甲氧基甲烷在同等条件下的反应（产率64%）相比，此反应中3a的产率显著降低（26%），且伴随未知副产物的生成。同时，将2a置于含2.4当量甲醇的85% HF/吡啶体系中进行反应，反应过程显著改善（副产物减少），并以78%收率获得产物3a。尽管此效率提升的确切原因尚不明确，作者推测，甲醇（与其质子化形式达成平衡）可能作为氢键供体参与C-F键活化过程。此外，在甲醇存在下，C-F键也可能在发生1,5-氢化物转移前经历甲醇解反应。事实上，当采用底物9a进行类似反应时，所得产物2a的收率与以苯乙烯1a为基准物的反应相当（Figure 6D）。
（Figure 6，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
法国普瓦提埃大学Sébastien Thibaudeau等团队开发了一种在HF/吡啶介质中实现烯烃的化学发散性氟代-氧烷基化或羟基化-氧烷基化反应的新方法。该转化具有广泛的底物适用性，可兼容多种合成实用官能团，并能高效地对合成路线后期阶段的生物相关分子进行官能团化。此类转化的化学选择性主要受控于HF基介质的酸度，通过精确调控其组成即可实现简便调节。此外，光谱学与计算研究表明，在此条件下体系中存在氧碳鎓离子亲电体与共价氟化物的动态平衡。