近日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校Stephen F. Martin团队开发了一种具有生物活性的二萜化合物(+)-Pierisketone B的首例全合成。该分子拥有独特的四环7/5/6/5碳环骨架，骨架上密集分布着多个立体中心，其中包含两个季碳中心和五个连续手性中心。该合成路线的特色在于采用非常规的Pauson-Khand环化反应，构建桥联三环核心骨架。通过烯丙醇羟基导向氢化反应实现了顺式稠合氢茚酮结构单元的构建，并且天然产物中A环的形成则经由Mukaiyama羟醛缩合反应及乙烯基负离子对邻近酮基的环化加成两步完成。所得四环中间体经六步反应修饰后，最终以最长线性步骤20步实现了从(−)-芳樟醇到目标产物(+)-Pierisketone B的首例全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c08617）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
ent-Kaurane衍生二萜类化合物是一大类结构多样化的萜类天然产物。它们兼具多样化的生物活性（包括抗肿瘤、抗菌及抗炎作用）与复杂的多环结构特征，已引起合成化学界的广泛关注，并报道了多种优雅的合成策略。2017年，庾石山团队从Pieris formosa根中分离出一类新型重排的Entkauranes化合物，包括Pierisketone B（1）及其官能团化程度更高的类似物Pierisketolide A（2）。这两种化合物均具有独特的A-homo-B-nor-ent-kaurane骨架结构（Figure 1）。与ent-Gibberellane和Grayanane二萜类化合物中常见的四环碳骨架不同，这些天然产物具有独特的五环7/5/5/6/5及四环7/5/6/5骨架结构。其独特的分子架构兼具显著镇痛活性，使得化合物1和2成为全合成领域引人关注的目标。近日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校Stephen F. Martin团队首次实现了(+)-Pierisketone B（1）的对映选择性合成。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在Pierisketone B（1）和Pierisketolide A（2）中存在多环结构和多种立体化学复杂性，包括三个季碳原子和五个连续的手性中心，从而导致全合成的过程极具难度。为应对其合成过程中的诸多难题，Martin团队设计了一种发散性的合成策略，即通过关键中间体3可同时合成Pierisketone B（1）和Pierisketolide A（2）（Figure 2）。根据上述的策略，Pierisketone B（1）可通过中间体3（X=O）的脱氧反应制得（Path a），而Pierisketolide A（2）则经由中间体3（X=O）通过立体选择性甲基化/交叉Claisen缩合串联反应及内酯化反应合成（Path b）。Martin团队设想：中间体3（X=O，CH2）中的顺式稠合七元环可通过硅基烯醇醚4与醛5的立体选择性Mukaiyama−aldol反应构建，其中醛5携带末端乙烯基阴离子等效基团，该基团经分子内环化反应可制得中间体3（X=CH2）。3（X=CH2）的氧化断裂将生产3（X=O）。同时，基于前期利用分子内Pauson-Khand反应（PKR）成功构建了氮杂双环[3.3.1]壬烷及氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的启发，Martin团队设想，化合物4中的三环核心骨架是否可通过烯炔6的分子内PKR反应，继以立体选择性还原反应实现构建。烯炔6可简便地由已知手性化合物环戊烯酮7制得，而环戊烯酮7可由(−)-芳樟醇经两步反应制备。
（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
cis-5/6/6三环骨架（cis-4）的构建（Scheme 1）。首先，以烯酮化合物7与乙烯基溴化镁为初始底物，经CuBr·Me2S催化的1,4-乙烯基化反应，生成中间体8（收率为58%）。中间体8经臭氧分解，生成醛中间体9（收率为96%）。中间体9与BT-砜10经立体选择性Julia-Kocienski烯化反应，生成Z-烯炔中间体11（收率为82%）。在原位生成的Ti(OiPr)2Cl2存在下，用Nysted试剂对中间体11进行烯化反应，生成中间体6（收率为92%）。值得注意的是，尝试采用Wittig、Petasis或其他碱性试剂实施亚甲基化均引发分解反应。通过对反应的多次尝试后发现，当以n-BuSMe作为助催化剂，中间体6在Co2(CO)8催化下进行分子内Pauson-Khand反应，生成三环中间体12（收率为85%）。然而，尝试多种直接还原的条件，中间体12均未能直接生成所需的cis-4（Table 1）。因此，Martin团队设计了一种逐步的过程。使用L-selectride（三仲丁基硼氢化锂）可将中间体12进行1,6-还原反应，生成中间体13（收率为98%）。通过多次尝试后发现，使用(S)-Me-CBS作为还原剂，中间体13可进行非对映选择性氢化物还原，生成中间体14（收率为91%，dr>10:1）。在[Rh(NBD)DIPHOS-4]BF4与DIPEA存在下，在高氢气压力下还原中间体14，可以避免消除，生成顺式稠合醇中间体15（收率为80%）。使用戴斯-马丁氧化剂（DMP）氧化中间体15，可获得cis–4（收率为95%）。
（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
关键中间体（21）的合成（Scheme 2）。通过对反应的多次尝试后发现，在0℃条件下使cis–4与六甲基二硅氮烷（HMDS）及三甲基碘硅烷（TMSI）反应，生成热力学更稳定的四取代烯醇醚，并在BF3·OEt2催化下使其与醛化合物5反应，生成可分离的羟醛加成产物16与17混合物（收率为84%，dr为1.4:1）。进一步筛选各种催化剂，均未能有效提高相应的非对映选择性。为了避免逆醛化副反应，在2,6-二甲基吡啶存在下，使用TMSOTf与中间体17反应，生成相应的TMS醚，其在与n-BuLi反应后易于环化，并使用TBAF淬灭反应，从而获得所需顺式稠合A环中间体18（收率为68%）。值得注意的是，由非目标构型醇中间体16衍生所得的TMS醚，在相同条件下未发生环化反应，因而无法通过二次反应实现C1-位羟基立体构型的反转。中间体18中的C1-位羟基被生成中间体19，其臭氧分解，生成中间体20（总收率为89%）。中间体20与NCCO2Et在NaHMDS条件下进行反应，生成中间体21（收率为98%），并未分离出重排产物。
（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Pierisketone B的全合成（Scheme 3）。中间体21与MeI在tert-BuOK/THF条件下进行双甲基化反应，同时，C6-位酸酯单元也发生断裂，生成中间体23（收率为91%）。中间体23在SmI2条件下进行脱氧反应，生成中间体24（收率为96%）。中间体24在THF条件下进行全脱保护，从而生成(+)-Pierisketone B（1，收率为78%）。
（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
美国得克萨斯大学奥斯汀分校Stephen F. Martin团队开发了一种以已知烯酮化合物7为起始原料，完成了(+)-Pierisketone B（1）首次全合成。该路线共涉及18步反应，总收率达3.4%。同时，起始原料烯酮（7）可由(−)-芳樟醇经两步反应制备。