近日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische团队开发了一种由RuHCl(CO)(PPh3)3、JOSIPHOS SL-J009-1（手性双膦配体）及KI组合的钌催化体系，实现了1,4-丁二醇的高效anti-非对映与对映选择性烯丙基化氧化内酯化反应。同时，通过氘代实验，进一步证明了该策略涉及三个不同的催化过程：（a）炔烃-联烯异构化，（b）联烯亲核前体的转移氢化羰基(α-芳基)烯丙基化，以及（c）所得对映体富集的一级与二级二醇的氧化内酯化。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c09358）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
金属催化一级醇的氧化酯化及相关二元醇的氧化内酯化反应，最早由Shvo和Murahashi团队于1981年分别报道（Figure 1），二者均采用钌基催化体系。此后，氧化酯化与氧化内酯化的多类方法相继被开发，主要使用钌和铱催化剂。然而，对于金属催化对映选择性氧化内酯化反应，却较少有相关的研究报道。在钌-DIOP催化内消旋二醇的氧化内酯化反应中，仅观测到较低的对映选择性（≤15% ee）。钌-salen配合物催化的反应需光化学促进，并生成内半缩醛（lactol）中间体，需额外进行PDC氧化才能转化为相应的内酯。类似地，经氨基醇或N-磺酰基二胺配体修饰的Cp*Ir催化剂，也展现出较低的不对称诱导效率（ee分别≤81%和≤50%）。迄今为止，尚未实现金属催化二醇的高效对映选择性氧化内酯化反应。除金属催化方法外，文献还报道了氨基-肽（aminoxyl-peptide）催化剂催化前手性二醇的对映选择性氧化内酯化反应。近期研究表明，采用氨基-肽催化剂与三氯异氰尿酸作为氧化剂的催化体系，可实现相应的高度对映选择性。尽管在脱氢醇C−C偶联及不对称醇氧化领域已有数十年的研究，但迄今为止，所有报道的不对称氧化内酯化反应均集中于内消旋二醇或含前手性中心的二醇底物的去对称化上。近日，Krische团队开发了一种由RuHCl(CO)(PPh3)3、JOSIPHOS SL-J009-1（手性双膦配体）及KI组合的钌催化体系，实现了1,4-丁二醇的高效anti-非对映与对映选择性烯丙基化氧化内酯化反应。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以1,4-丁二醇（2a）与芳基丙炔衍生物（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以RuHCl(CO)(PPh3)3作为催化剂，SL-J009-1作为配体，KI作为卤源（碘化物抗衡离子在定义金属中心立体选择性并由此促进高水平对映选择性方面具有关键的作用），1,5-环辛二烯（1,5-COD）作为氢受体，DME作为溶剂，在115℃下反应，可以70%的收率得到内酯产物3a，ee为90%，dr > 20:1。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基丙炔的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究结果表明，当丙炔底物1中的R为不同位取代的芳基与杂芳基或者哌啶基时，均可与1,4-丁二醇（2a）顺利进行反应，获得相应的产物3a–3o，收率为53-83%，ee为90-96%，dr > 20:1。其中，该策略可兼容多种官能团，如卤素、不同的杂环以及含氧/硫官能团。值得注意的是，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化（如3f–3i），如阿扎哌隆（Azapirone）、吉非贝齐、雌酮等。
（Table 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
同时，1,4-丁二醇（2a）的双烯丙基化反应可能因单加合物的支链取代基引发的Thorpe-Ingold效应而受到抑制，该效应通过稳定初始的内半缩醛（lactol）从而加速氧化内酯化进程（Figure 2）。反之，若在烯丙基化前对1,4-丁二醇（2a）实施氧化内酯化，则因缺乏Thorpe-Ingold效应导致反应速率缓慢，致使羟基醛副产物比例升高。
（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，对映体富集的2-取代的1,4-丁二醇2b（98%ee）可与苯基丙炔（1p）进行(α-芳基)烯丙基化-氧化内酯化反应，形成3,5-二取代内酯（3p），具有完全区域和非对映选择性(Figure 3，eq. 1)。1,5-戊二醇（2c）与苯基丙炔（1p）反应，可获得δ-内酯化合物（3q），作为单一的非对映异构体（>20:1 dr），具有高水平的对映选择性（88%ee）（eq 2）。其中，由于竞争性氧化酯化和双烯丙基化反应，导致3p和3q的收率中等。在不添加1,5-COD条件下，化合物3p和3q具有稍高的手率，表明了苯基丙炔（1p）发挥氢受体作用，而1,5-COD在1,4-丁二醇（2a）的反应中仅通过稳定非循环态钌配合物来提高产率。
为了深入了解反应的机理，作者还进行了氘标记实验(Figure 3，eq. 3和eq. 4)。氘代2a与1a的对照实验结果表明，瞬态高烯丙基二级醇对脱氢反应呈惰性。氘显著转移至1a中原炔烃碳原子上，表明了炔烃通过氢钌化-β-氢消除异构化为联烯中间体，随后该瞬态联烯经历二次氢钌化，形成π-烯丙基钌亲核试剂。氘损失现象明显存在，主要归因于氘化钌(II)配合物与羟基质子及混杂水之间发生的2H/1H交换反应（eq. 3）。在2a与氘代1a的实验中，氘主要保留在氘-3a′的末端乙烯基位置。同时，由于上述原因，大量的氘再次转移到1a的原炔烃碳原子上，部分氘损失再次明显（eq. 4）。
（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 1）。首先，1,4-丁二醇2a经脱氢反应生成相应醛类化合物，该醛与其异构体内半缩醛及钌氢化物形成动态平衡。其中，钌氢化物通过氢钌化-β-氢消除历程促进炔烃向联烯的异构化。联烯经氢钌化形成π-烯丙基钌配合物，该配合物与其σ-烯丙基haptomer存在平衡。当醛配位于σ-烯丙基haptomer时，即引发羰基加成反应。值得注意的是，通过控制金属中心的非对映异构性和甲酰基CH···I与醛的氢键，羰基加成的对映选择性得到了增强。所得高烯丙基钌醇盐配合物与1,4-丁二醇2a发生交换反应，从而完成碳-碳键形成的催化循环。最终，一级或二级二醇经环化脱氢反应生成内酯产物。
（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为验证上述所提出催化循环的可靠性，作者将推测的反应中间体，即脱氢内半缩醛2a及单烯丙基化二醇2d，分别置于标准条件下反应（Figure 4）。尽管脱2a能有效参与碳-碳偶联，但当其以化学计量形式存在（而非瞬态催化中间体）时，会引发非烯丙基化氧化内酯化副反应。炔烃1a−1o在氧化内酯化反应中作为氢受体，对形成内酯产物3a−3o起关键作用。而联烯类化合物因易通过热诱导[2+2]环加成及金属介导途径发生二聚，导致偶联产物收率极低。炔烃作为优质亲核试剂，可通过抑制联烯积累维持其低浓度水平。
（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
美国得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische团队首次开发了一种高效的氧化内酯化方法，该方法伴随碳-碳键形成，并突破内消旋二醇或潜手性二醇去对称化反应的限制。同时，该方法适用于年产量达百万吨级的工业化学品1,4-丁二醇，且采用廉价易得的RuHCl(CO)(PPh3)3作为预催化剂。机理研究表明，该过程整合了三个独立催化循环：炔烃-联烯异构化、联烯亲核试剂的转移氢化羰基(α-芳基)烯丙基化反应以及所得对映体富集一级/二级二醇的氧化内酯化反应。