导读

最近，韩国科学技术院Sukbok Chang课题组，和意大利帕维亚大学Giuseppe Zanoni课题组，合作报道了一种HFIP助力铜催化不对称氮宾体转移串联环化反应，可以将芳基烯基二噁唑酮转化成稠合多环δ-内酰胺。机理研究实验和DFT理论计算表明，该反应先在HFIP助力下经电子异步但协同过渡态发生关键氮杂环丙烷化反应，得到双环N-酰基氮杂环丙烷中间体，然后在HFIP助力下发生区域和非对映选择性分子内亲核进攻开环反应，得到手性稠合多环δ-内酰胺产物。六氟异丙醇HFIP，可以通过内球型氢键作用稳定活性铜-乙酰基氮宾体（nitrenoid）中间体，从而控制反应选择性。相关研究成果于近期在线发表在J. Am. Chem. Soc.杂志上（DOI: 10.1021/jacs.5c14319）。


成果

背景介绍：氮杂甾体和萜类生物碱，是一类生物相关稠合氮杂环化合物，具有多样化药用价值和合成研究价值（Scheme 1a）。立体选择性构建含多个连续手性中心的氮杂多环，仍然极具挑战性，特别是对于热力学不利的顺式多环骨架分子，因此需要开发创新性合成方法以解决这类难题。以易获取前手性多烯为原料的立体选择性多烯环化反应，是其中的一种理想合成方法。但此方法目前主要通过碳正离子中间体实现转化，从而局限于碳氢化合物构建。在杂原子位置引发的仿生多烯环化，可以快速构建稠合杂环化合物，但相关研究比较少。

此工作简介：Sukbok Chang课题组报道过一种铱-酰基氮宾体引发的仿生串联环化反应，可以合成多环δ-内酰胺外消旋体产物（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24724–24735）。此反应通过双环N–酰基氮宾体发生氮杂环丙烷化，随后发生分子内亲核性开环得到多环δ-内酰胺，但存在需要使用贵金属、顺式产物受限、缺乏对映选择性这些不足（Scheme 1b）。此文中，作者进一步研究了此反应，发现可以在廉价铜催化下实现不对称氮宾体转移串联环化反应，对映选择性和非对映选择性得到稠合多环δ-内酰胺，并可以兼容多种Z型和E型烯烃底物（Scheme 1c）。

 

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选：作者首先以二噁唑酮1a（dioxazolones）为模板底物，开展外消旋体合成反应条件筛选研究。通过对铜催化剂、配体、溶剂等参数进行细致优化，得出如Table 1中entry 8所示优选反应条件，能在Cu1催化下以六氟异丙醇HFIP为溶剂，以75%收率和大于20:1的d.r.值得到顺式稠合δ-内酰胺2a。控制实验表明，铜催化剂和配体对反应至关重要缺一不可。

 

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用：如Table 2所示，在优选铜催化条件下，可以将各种芳基或杂芳基取代Z型烯基二噁唑酮1，以可观收率转化成对应顺式稠合δ-内酰胺2。所有底物的产物收率相比组内已报道铱催化方法都更高，验证了此铜催化反应的高效性。基于此，作者将此反应应用于复杂分子骨架构建，成功将1j以可观收率转化成白坚木属（Aspidosperma）生物碱的五环骨架2j（Scheme 2）。

 

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Table 3所示，在优选铜催化条件下，也可以将各种芳基或杂芳基取代E型烯基二噁唑酮3，包括双烯基底物3n，以可观收率转化成反式稠合δ-内酰胺4。此外，含有亲核性苯酚基的底物3o参与此反应，会得到反式γ-内酰胺产物4o而不是δ-内酰胺4o′，这表明反应中生成了氮杂环丙烷中间体且随后会发生区域选择性氮杂环丙烷开环反应（Scheme 3）。

【JACS】韩国科学技术院Sukbok Chang组：HFIP助力铜催化不对称氮宾体转移串联环化反应合成稠合多环δ-内酰胺

 

（Table 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称反应研究：作者以E型烯基二噁唑酮3a为模板底物，开展不对称合成反应条件筛选研究。通过对铜催化剂、手性配体、溶剂等参数进行细致优化，得出如Table 4所示优选反应条件，能在L*7作配体六氟异丙醇HFIP作溶剂条件下，以60%收率、大于20:1的d.r.值和88:12的e.r.值得到反式稠合δ-内酰胺4a。其中，配体上基团位阻作用可以控制反应对映选择性。

基于此优选不对称反应条件，可以将各种芳基或杂芳基取代E型或Z型烯基二噁唑酮，包括二烯基底物3n和3t，以可观收率和对映选择性、非对映选择性，转化成对应反式或顺式稠合δ-内酰胺产物（Table 5）。

 

（Table 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

（Table 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究：为了研究反应机理和溶剂HFIP作用，作者开展了相关验证实验和DFT理论计算研究。包括：1）Figure 1a和1b所示控制实验，鉴别得出N–酰基氮杂环丙烷5是反应中间体，并得出HFIP在氮杂环丙烷化中起着不对称诱导作用且能促进随后的开环环化反应；2）Figure 1c所示DFT理论计算研究得出了反应的可行性机理：3a和铜催化剂发生脱羧，然后被HFIP通过内球型氢键作用稳定，得到活性铜-乙酰基氮宾体（nitrenoid）OSSI-κ²-N,OHFIP；此氮宾体在HFIP助力下，经能量有利的过渡态OSSTS1-S，发生异步协同的对映选择性氮杂环丙烷化，得到N–乙酰基氮杂环丙烷¹II-S；¹II-S在HFIP助力下，和分子内芳基或杂芳基亲核基团，经过渡态¹TS2-S发生区域和非对映选择性协同SN2类开环环化反应，得到手性稠合多环δ-内酰胺产物4a。

 

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）


总结

Sukbok Chang课题组和Giuseppe Zanoni课题组，合作报道了一种铜催化不对称串联环化反应，可以高效得到稠合多环δ-内酰胺化合物。作者通过机理研究实验和DFT理论计算，揭示了HFIP和开壳铜-乙酰基类氮宾在控制反应高选择性方面所起的重要作用。此工作有助于构建与天然产物合成和药物发现相关的复杂氮杂环。