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导读

在过去的十年中，双环[1.1.1]戊烷（BCPs）已发展为芳环的重要生物电子等排体，为药物化学提供了独特的三维空间结构。与此同时，糖基衍生物因其广泛存在于生物活性分子中，在化学生物学和药物研发领域发挥着关键作用；然而，双环[1.1.1]戊烷作为糖化学中的结构单元仍尚未被充分探索。最近，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组报道了一种通过[1.1.1]螺桨烷官能团化合成BCP-糖苷的电化学策略。其通过利用电化学卤原子转移（e-XAT）过程，在温和条件下实现了糖基溴化物、[1.1.1]螺桨烷与自由基受体的一步三组分反应，成功构建了具有优异官能团耐受性和可扩展性的糖基BCP-碘化物、糖基BCP-H以及糖基BCP-频哪醇硼酸酯。机理研究表明，电化学过程促进了自由基中间体的生成，这些中间体选择性加成到[1.1.1]螺桨烷上，随后被自由基受体捕获。该研究为药物发现和化学生物学中的后期官能团化及高效获取优势骨架提供了新的合成工具。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.5c10732）（Figure 1）。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

成果

首先，作者以糖基溴化物1a和[1.1.1]螺桨烷为模板底物对此转化进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (0.2 mmol), [1.1.1]螺桨烷 (0.4 mmol, Et₂O/CH₂(OEt)₂溶液), γ-terpinene (1.0 mmol), DIPEA (0.6 mmol), ⁿBu₄NBF₄ (0.4 mmol), 在CH₃CN (3.5 mL)中，以石墨毡（GF）作为阳极和阴极，在3.0毫安恒定电流下进行电解（CCE），0 ℃氮气氛围中反应14 h可以以86%的核磁产物和81%的分离产率得到糖基BCP-H产物3（entry 1）。

 

（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者探索了电化学糖基BCP-H合成的普适性（Figure 2）。多种OAc-糖基溴化物（包括D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖）均可与[1.1.1]螺桨烷发生高效官能团化反应，以中等至优异产率（49%-82%）选择性生成目标糖基BCP-H产物（3、4、7-9）。不同保护基（如新戊酰基/苯甲酰基）的糖基溴化物也均能成功参与反应，分别以92%和34%的产率得到5和6。该反应展现出卓越的非对映选择性，所有测试底物均专一性或主要生成α-异构体，只有五元环D-核呋喃糖（16）生成β-异构体。此外，作者将BCP单元引入麦芽三糖（10）、麦芽糖（11）、乳糖（12）、纤维二糖（13）、蜜二糖（14）和异麦芽糖（15）等寡糖骨架，证明了该策略在后期官能团化中的应用潜力。天然产物及药物衍生物修饰的半乳糖基溴化物（如丙磺舒17、双氯芬酸18-19、(S)-萘普生20）均可成功引入，进一步展示了其在药物研发领域的广泛适用性。值得注意的是，所有产物均表现出>19:1的C1位α-立体选择性。保护基研究表明缩酮保护基可兼容（如16），而OBn保护的葡萄糖基氯化物因Cl⁻离去能力差无反应性。缩酮保护的甘露糖基溴化物转化率亦低于10%，表明保护基对反应活性具有关键调控作用。

 

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在成功实现糖基BCP-H的合成后，作者希望发展通用策略以系统性构建结构多样性的BCP-糖苷衍生物。为克服传统方法中针对不同底物需反复优化反应条件的局限性，作者提出通过构建糖基BCP亲电试剂和亲核试剂，利用成熟的偶联策略实现高效多样性合成。基于优异的反应活性和广泛的兼容性，作者选定糖基BCP-碘化物作为亲电组分，糖基BCP-硼酸酯作为亲核试剂，以这两类高通用性中间体为核心来实现多样的BCP-糖苷衍生物。

作者首先开发了一种通用、可大规模操作的电化学方法合成了糖基BCP-碘化物（Figure 3）。该方法利用糖基BCP自由基与廉价易得的碘化四丁基铵反应，并引入二茂铁作为催化剂促进碘阴离子的氧化活化，高效、规模化的制备了一系列糖基BCP-碘衍生物（产率57-87%），且展现出优异的底物适应性和官能团兼容性，包括复杂天然产物或药物修饰的半乳糖基碘化物均可利用此策略合成。除个别产物外，绝大多数在异头碳位表现出高α-立体选择性（＞19:1）。

 

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

针对BCP-硼酸酯类化合物在药物和材料科学中的重要性，作者基于此电催化策略，成功利用B₂pin₂作为硼源，实现了多样化糖基BCP-Bpin的高效合成（Figure 4）。该策略适用于多种单糖和寡糖底物，产率中等至优异，且普遍具有高α-立体选择性，展现出在糖化学和药物分子后期修饰中的广阔应用前景。

 

（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为展示C-糖基BCP-I与BCP-Bpin的合成适用性，作者在克级规模下高效合成了中间体21（95%）和41（61%），并以此为基础制备了一系列衍生化合物（Figure 5A）。BCP-Bpin 41可氧化为醇52（86%），并进一步转化为硼酸53及氟硼酸钾54；BCP-I 21则可实现芳基化和胺化反应，分别得到产物55，56和酰胺57（50%）、吲哚58（51%），彰显其作为多功能砌块的潜力。

随后，作者通过循环伏安实验（Figure 5B）和TEMPO捕获验证了反应涉及自由基机制。其中I⁻可快速还原Fc⁺，促进碘自由基生成，而B₂pin₂未被直接还原。作者提出的机理表明，DIPEA在阳极氧化产生α-氨基烷基自由基，经XAT过程形成糖基自由基，进而与[1.1.1]丙烷反应生成BCP自由基中间体，最终通过不同捕获路径分别实现氢化、硼化和碘化。其中，硼化路径得益于BCP自由基的类sp²特性，克服了B₂pin₂的惰性；碘化路径则经由Fc⁺/I⁻氧化还原循环实现自由基偶联。

 

（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组开发了一种通过[1.1.1]螺桨烷官能团化来合成多样化糖基双环[1.1.1]戊烷衍生物的电化学合成策略。该方法以电化学驱动的卤原子转移过程引发，可在温和条件下高效制备糖基BCP-I、-H及-Bpin衍生物，并展现出优异的官能团兼容性和广泛的底物适用性。机理研究证实了α-糖基自由基中间体的生成，并提出了合理的反应路径。本策略为获取官能团化糖基BCP衍生物提供了一条简洁、通用的新途径，在药物研发和化学生物学领域具有广阔的应用前景。