全球80%的人曾被腰痛困扰，其中椎间盘退变（IVD）是最主要的元凶 —— 这种让椎体间 “弹性垫” 逐渐失水、变脆的疾病，传统治疗只能靠止痛药或手术缓解，却无法阻止甚至逆转退变。直到近年，科学家才意外发现：椎间盘并非 “无修复能力的死组织”，其内部藏着一种能自我更新、分化的 “种子细胞”—— 椎间盘祖细胞（IVD Progenitor Cells），而它们，或许是破解腰痛难题的关键。
今天，为大家介绍发表于《Nature Reviews Rheumatology》（中科院 1 区 TOP，2024年 IF:32.7），题为“IVD progenitor cells: a new horizon for understanding disc homeostasis and repair” 的里程碑式综述。该研究由华南理工大学吕凤娟、香港大学 Kenneth M. Cheung、日本东海大学酒井大辅（Daisuke Sakai）联合完成，首次系统性绘制了椎间盘祖细胞的 “分布图谱与功能手册”，从细胞特性、退变影响到临床转化，完整揭示了这种 “内源性修复细胞” 如何为椎间盘退变治疗开辟新赛道。
这项综述宛如一部椎间盘祖细胞的 “生命说明书”——它不仅解答了 “椎间盘能否自我修复” 的核心疑问，更通过对比间充质干细胞（MSCs）、分析退变的影响，为临床干预提供了清晰的 “靶点清单”，堪称该领域从基础研究到临床应用的 “桥梁之作”。
第一层：临床困境→椎间盘退变的 “修复盲区” (The ‘What’s Wrong’)
椎间盘作为脊柱的 “弹性缓冲垫”，由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）三部分组成。一旦退变，它会面临双重困境：
1.自我修复能力缺失的假象：长期以来，学界认为椎间盘是“无血管、无修复能力” 的组织 —— 髓核细胞被困在缺氧、高渗透压的微环境中，退变后只能逐渐凋亡，ECM（如 Ⅱ 型胶原、聚集蛋白聚糖）不断降解，最终导致椎间盘高度丢失、神经受压，引发腰痛；
2.治疗手段的局限：现有疗法要么 “治标”（止痛药缓解疼痛），要么 “换零件”（手术融合或置换椎间盘），却没有一种能“激活自身修复”—— 全球约 2.37 亿椎间盘退变患者，每年因手术和康复产生的医疗负担超千亿美元，却仍无法避免术后邻近节段退变的风险。
而这篇综述的核心突破，正是打破了“椎间盘无修复能力” 的认知：在椎间盘的髓核、纤维环、软骨终板中，均存在少量具有自我更新和分化能力的祖细胞，它们是椎间盘自我修复的 “储备军”。
第一层结论：椎间盘退变的核心困境是 “祖细胞功能失效”，而非 “无修复细胞”，激活这些内源性祖细胞是逆转退变的关键。
第二层：祖细胞的 “身份档案”→分布、特性与标志物 (The ‘What They Are’)
椎间盘祖细胞并非均匀分布，而是在不同区域形成 “修复热点”，且拥有独特的 “身份标识”，这是区别于其他干细胞的核心特征：
1. 分布：椎间盘各区域的 “修复储备军”
·髓核（NP）：作为椎间盘的 “弹性核心”，髓核中约 1% 的细胞是祖细胞（犬模型数据），猕猴髓核中这一比例达 5.2%—— 这些细胞能形成球状克隆，高表达软骨分化相关基因（SOX9、COL2A1），是 ECM 合成的 “主力候选”；
·纤维环（AF）：纤维环负责维持椎间盘的抗张力能力，其外层约 3.8% 的细胞为祖细胞（猕猴模型），这些细胞表达成纤维细胞标志物（SCX、MKX），同时具备向软骨分化的潜力，可修复纤维环撕裂；
·软骨终板（CEP）：连接椎间盘与椎体的 “营养通道”，退变 CEP 中仍能分离出祖细胞 —— 它们的成骨 / 成软骨分化能力最强，在动物实验中，移植 CEP 祖细胞可使椎间盘高度恢复率达 60%，远超其他区域祖细胞。
2. 特性：符合 “干细胞标准” 的 “椎间盘专属选手”
根据国际细胞治疗协会（ISCT）定义，椎间盘祖细胞完全具备干细胞的核心特征：
·贴壁生长与克隆形成：在培养皿中可形成纤维状或球状克隆，髓核祖细胞的克隆形成率约 1.9%（小鼠），分选后（GD2+CD24+）可提升至 10.3%；
·标志物表达：表达 MSCs 的经典标志物（CD73、CD90、CD105），但为适应椎间盘无血管环境，低表达 CD105（ angiogenesis 相关）和 CD106（细胞黏附相关）；同时表达多能性标志物（OCT3/4、NANOG、SOX2），其中犬髓核祖细胞的 NANOG 表达量甚至高于骨髓 MSCs；
·三系分化能力：可分化为软骨细胞（合成 COL2、ACAN）、成骨细胞（ALP 活性升高、矿化结节形成）和脂肪细胞（脂滴积累），且髓核祖细胞的成软骨能力优于骨髓 MSCs—— 在缺氧条件下，其 COL2 表达量是 MSCs 的 1.8 倍。
3. 关键亚群：TIE2 + 细胞是 “修复核心”
并非所有椎间盘祖细胞都具备强修复能力，其中TIE2+ 亚群是关键：
TIE2（酪氨酸激酶受体）阳性细胞仅占髓核细胞的 5%~10%，却拥有最强的三系分化能力 ——TIE2 + 细胞形成的克隆多为球状，而 TIE2 – 细胞多为纤维状；
敲除 TIE2 后，祖细胞的成软骨分化能力下降70%，且无法在退变椎间盘的酸性微环境中存活，提示 TIE2 是祖细胞 “抵抗退变压力” 的关键分子。
第二层结论：椎间盘祖细胞在各区域呈 “热点分布”，TIE2+亚群是修复核心，其低表达CD105/CD106 的特性的是适应椎间盘无血管环境的 “进化选择”。
第三层：祖细胞 VS 间充质干细胞→为何 “本土细胞” 更优？ (The ‘Why They’re Better’)
临床中常用骨髓或脐带 MSCs 治疗椎间盘退变，但这篇综述通过直接对比，揭示了椎间盘祖细胞的 “本土优势”—— 它们更适应椎间盘的 “恶劣微环境”：
例如，在猕猴退变椎间盘模型中，移植髓核祖细胞后，ECM 修复率达 65%，且无异位骨化；而移植 BM-MSCs 的修复率仅 38%，20% 出现椎体边缘骨赘。这说明，椎间盘祖细胞是 “为修复椎间盘而生” 的本土细胞，比外源 MSCs 更能适应环境、精准修复。
第三层结论：椎间盘祖细胞在微环境适应性、分化特异性上远超 BM-MSCs，是更理想的修复细胞来源。
第四层：退变的 “致命打击”→祖细胞如何被 “耗竭”？ (The ‘What Hurts Them’)
既然祖细胞是修复核心，为何椎间盘还会退变？综述指出，退变会通过 “数量减少 + 功能下降” 双重打击祖细胞，形成 “退变→祖细胞失活→更退变” 的恶性循环：
1.数量与增殖能力下降：
·人类椎间盘从轻度退变（PfirrmannⅠ-Ⅱ 级）到重度退变（Ⅲ-Ⅳ 级），髓核祖细胞的克隆形成率从12% 降至 3%，减少近 4 倍；
·老年大鼠（14 月龄）的髓核祖细胞比年轻大鼠（3月龄）增殖能力下降 60%，且 G0/G1 期细胞比例增加 50%，呈现 “衰老停滞” 状态。
2.干细胞标志物丢失：
·退变椎间盘的祖细胞中，多能性标志物OCT3/4、NANOG 表达量下降 70%~80%，TIE2+亚群比例从 10% 降至 2%；
·人类年龄每增长 10 岁，椎间盘祖细胞中 CD90+、CD73+ 细胞比例下降 8%~10%，而这两种标志物分别与抗纤维化、细胞– ECM 相互作用相关。
3.退变微环境的 “毒性攻击”：
·酸性环境（pH 6.0~6.5）：可使祖细胞存活率下降 45%，COL2 表达减少 58%，而阻断酸敏感离子通道（ASICs）可恢复 60% 的成软骨能力；
·慢性炎症（IL-1β、TNF-α）：IL-1β 处理可使祖细胞凋亡率增加 35%，SOX9 表达减少 42%，同时诱导祖细胞分泌 MMP13，加速 ECM 降解；
·缺氧与营养剥夺：严重退变时，软骨终板钙化导致营养供应中断，祖细胞因缺乏葡萄糖和氧气，自噬活性增加 3 倍，最终走向凋亡。
第四层结论：椎间盘退变通过 “减少数量、削弱功能、恶化微环境” 三重打击祖细胞，而保护祖细胞免受这些伤害，是干预的核心靶点。
第五层：临床转化→从实验室到病床的 “破局之路” (The ‘What’s Next’)
基于祖细胞的特性与退变的影响，综述提出了三大临床转化方向，为椎间盘退变治疗提供了清晰路径：
1.激活内源性祖细胞：
·物理刺激：规律运动（如游泳、低强度抗阻训练）可使大鼠椎间盘祖细胞增殖率提升 50%，TIE2 + 亚群比例增加 15%，这是因为机械力可激活祖细胞的 YAP/TAZ 通路，促进自我更新；
·药物调控：阿米洛利（amiloride）可阻断酸敏感离子通道，使退变椎间盘祖细胞的存活率提升 40%；逆转素（reversine）可诱导纤维环祖细胞向软骨分化，ECM 合成增加 35%。
2.移植外源性祖细胞：
·细胞来源：优先选择软骨终板祖细胞 —— 在兔退变模型中，移植 CEP 祖细胞可使椎间盘高度恢复 60%，髓核含水量增加 45%，效果优于髓核或纤维环祖细胞；
·载体优化：使用弹性匹配的支架（如聚醚碳酸酯聚氨酯），可避免祖细胞向成骨分化 —— 这种支架的弹性模量与正常椎间盘匹配，能使祖细胞 COL2 表达增加 50%，减少异位骨化风险。
3.改善退变微环境：
·抗炎干预：局部注射 IL-1β 中和抗体，可使祖细胞凋亡率下降 30%，同时减少 MMP13 的分泌；
·营养补充：通过微创注射葡萄糖 – 氧气混合液，可改善椎间盘的营养剥夺状态，使祖细胞自噬活性降低 40%，增殖能力恢复 50%。
目前，首个利用椎间盘祖细胞治疗退变的Ⅰ 期临床试验（NCT03347708）已在开展，初步结果显示，移植祖细胞后 6 个月，患者腰痛 VAS 评分下降 50%，椎间盘高度维持率达 80%，且无严重不良反应 —— 这为祖细胞疗法的临床应用奠定了基础。
第五层结论：激活内源性祖细胞、移植外源性祖细胞、改善微环境，是椎间盘退变治疗的三大方向，其中内源性激活因 “无创、安全” 最具临床潜力。
总结与展望
该综述的核心价值在于，首次将椎间盘祖细胞从 “偶然发现” 升级为 “系统研究”，其创新点可概括为三点：
打破 “椎间盘无修复能力” 的认知，明确祖细胞是内源性修复的核心，为治疗提供了 “本土靶点”；
系统对比祖细胞与 MSCs，揭示其 “微环境适应性强、分化特异性高”的优势，解决了外源干细胞治疗的 “水土不服” 问题；
分析退变对祖细胞的影响，提出“保护 – 激活 – 移植” 的阶梯式干预策略，为临床转化提供了可落地的路径。
未来，随着单细胞技术的发展，我们有望进一步筛选出 “更优” 的祖细胞亚群（如 TIE2+GD2-），并通过基因编辑增强其抗退变能力。对于腰痛患者而言，这意味着未来可能通过一次微创注射，就能激活椎间盘自身的 “修复种子”，实现从 “缓解疼痛” 到 “逆转退变” 的跨越 —— 这不仅能减少手术风险，更能让椎间盘真正 “重获弹性”。