作者：seacat
6月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
值得注意的是，赛沃替尼这个新获批适应症可以赶得上2025年医保目录谈判申报，如果一切顺利，该新适应症明年就能医保报销。根据ASCO 2025报道的数据，赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI经治患者的中位无进展生存期（PFS）达8.2个月，相比化疗延长3.7个月。
MET基因扩增是重要的耐药变异
MET异常（扩增/过表达）是EGFR-TKI治疗后疾病进展的重要机制之一，属于非EGFR依赖性机制，其中MET扩增占比可达20%-24%，MET过表达占比可达30.4%-37.0%。
MET扩增是指MET基因复制产生的拷贝增加了而且其他基因没有同步增加。MET基因扩增有时会导致其编码的细胞膜上的蛋白质受体c-Met表达增多，这就是c-Met过表达。但是MET扩增不是必然导致c-Met过表达。MET扩增检测的金标准是FISH检测，需要用到肿瘤组织样本，如果无法获取足够多的肿瘤组织样本进行FISH检测，那么小量组织样本或血液样本进行NGS检测MET基因拷贝数（GCN）也可以，但需要注意血液样本对MET扩增检测的灵敏度较低。c-Met则通过免疫组化（IHC）检测，需要用肿瘤组织样本。
目前MET扩增缺乏一致认可的标准，不同研究采取的标准都会有差异。赛沃替尼联合奥希替尼的SACHI研究采取的MET扩增标准是：1/2代EGFR- TKI耐药且T790M阴性患者为MET GCN≥5或 FISH MET/CEP7≥2；3代EGFR- TKI耐药患者为MET GCN≥10。NMPA批准赛沃替尼联合奥希替尼适应症正是基于SACHI研究的结果。
1/2/3代EGFR-TKI耐药均有获益
SACHI研究是一项在中国开展的Ⅲ期、开放标签、随机对照、多中心临床研究（在68家中心开展），旨在评估MET抑制剂赛沃替尼联合奥希替尼，对比含铂双药化疗，在EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增患者中的疗效与安全性。EGFR-TKI经治包括1/2代EGFR -TKI耐药且T790M阴性患者和3代EGFR -TKI耐药患者。
图一 SACHI研究设计
研究纳入赛沃替尼+奥希替尼组106例患者，化疗组105例患者，研究允许跨组治疗，即化疗组患者耐药后可选择赛沃替尼+奥希替尼治疗。
研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，赛沃替尼+奥希替尼组的客观缓解率ORR为58%，化疗组为34%，疾病控制率（DCR）分别为89%和67%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.4个月和3.2个月，提示赛沃替尼+奥希替尼能让更多患者肿瘤缩小，缓解时间也更持久。
图二 肿瘤变化瀑布图，Savo-Osi为赛沃替尼+奥希替尼，Chemo为化疗
在ITT人群中，赛沃替尼+奥希替尼组的中位PFS为8.2个月，化疗组为4.5个月（HR=0.34；95%CI 0.23-0.49），具有统计学显著性差异。
在1/2代EGFR-TKI耐药患者中，赛沃替尼+奥希替尼组经研究者评估的中位PFS为9.8个月，相较化疗组的5.4个月，延长4.4个月，疾病进展或死亡风险降低66%（HR=0.34；95%CI 0.21-0.56），具有统计学显著性差异。
在3代EGFR-TKI耐药患者中，赛沃替尼+奥希替尼组经研究者评估的中位PFS为6.9个月，化疗组为3.0个月（HR=0.32；95%CI 0.18-0.57；P＜0.0001），同样具有统计学显著性差异。
脑转移患者同样获益
对于基线存在脑转移的患者，赛沃替尼+奥希替尼组的中位PFS为6.9个月，化疗组为4.7个月（HR=0.40；95%CI 0.23-0.71）；在无脑转移患者中，联合组中位PFS为9.6个月，化疗组为4.2个月（HR=0.30；95%CI 0.18-0.48）。这些结果表明，无论患者基线时是否存在脑转移，赛沃替尼联合奥希替尼方案均较化疗带来PFS获益。
图三 PFS曲线，左边为基线脑转移患者，右边为无脑转移患者，红色为赛沃替尼+奥希替尼组，灰色为化疗组
总生存期有获益趋势
截至本次中期分析，总生存期（OS）数据尚未成熟（成熟度40%），赛沃替尼+奥希替尼组和化疗组的中位OS分别为22.9个月和17.7个月（HR=0.84；95%CI 0.55-1.29）。值得注意的是化疗组有55例（52%）患者在疾病进展后接受了后续MET抑制剂治疗（45例患者交叉至赛沃替尼+奥希替尼组治疗，10例患者接受其他MET抑制剂治疗）。
跨组治疗会稀释赛沃替尼+奥希替尼组的OS获益，所以最终OS上赛沃替尼+奥希替尼的获益可能没有统计学显著性。但是我们需要注意，先用赛沃替尼+奥希替尼还是比化疗有优势，因为化疗组有一部分患者可能因为耐药后迅速进展或身体状况恶化而无法接受后续治疗。
图四 OS曲线，红色为赛沃替尼+奥希替尼组，灰色为化疗组，两组曲线没有明显分开
需要注意赛沃替尼引起的
外周水肿和肝功能异常
在安全性方面，赛沃替尼+奥希替尼组的耐受性总体良好，未观察到新的安全风险。赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率均为57%，两组的治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的比例分别为6%和8%。
赛沃替尼联合奥希替尼组常见的不良事件（AE）为白细胞减少症、恶心与呕吐等。此外需要注意外周水肿，这是MET抑制剂共同的不良事件，而赛沃替尼则需要注意肝功能异常。
图五 安全性汇总 总体上看赛沃替尼+奥希替尼的耐受性和化疗差不多
总结，SACHI研究结果证实，对于EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增患者，赛沃替尼联合奥希替尼可改善PFS。安全性方面，赛沃替尼联合奥希替尼的不良反应谱和化疗存在一定差异，停药率、严重不良事件发生率和化疗差不多，没有很大的优势，但是赛沃替尼联合奥希替尼疗效更好，也值了。