作者：Tony
化疗常常被形容为是一把“双刃剑”，一面斩击癌细胞不遗余力，一面又误伤正常细胞，其可能导致的严重不良反应也是不少患者的心结。
不过再怎么说，化疗在整体上还是利大于弊的，不然早就被请出抗癌队伍了，况且如今很多不良反应在医生指导下可以有效解决。但是，近期研究发现，化疗在杀死癌细胞时，也可能被利用，在不知不觉间唤醒一些“沉睡的卧底”，这又是因为什么呢？
有一种会“休眠”的癌细胞
先来认识一种播散性肿瘤细胞（DTCs），在临床上还没有检测到患者有明显转移灶的时候，它可能就像蒲公英的种子一般，已经悄悄地播散到了远端器官。
之所以患者没有症状表现或检测也未能发现，是因为这种肿瘤细胞可以在远端器官保持数年的“休眠状态”——既不增殖也不死亡，就像冬眠的动物一样，静静地潜伏着，以此逃避系统治疗，继续存活。
在什么情况下这些休眠的肿瘤细胞会恢复清醒（增殖状态），进而导致治疗后的肿瘤转移复发，也是医学上尚未解决的难题之一。而最近中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏教授团队发表在《Cancer Cell》杂志的研究，首次揭示了化疗能“唤醒”休眠状态的播散性肿瘤细胞[1]。
其实从因果关系上来说，化疗强大的杀伤力，正是幸存肿瘤细胞转入休眠状态的一个主要原因，而在术后辅助治疗中使用化疗的目的，也是要尽量清除这些仍有远处转移潜能的播散性肿瘤细胞。当然，化疗毕竟做不到除恶务尽，残存的播散性肿瘤细胞总有可能脱离休眠继续作妖，只是谁能想到，唤醒它们的也可能是化疗呢？
化疗被利用“唤醒”休眠中的癌细胞
在这项研究中，研究者们使用了两种从乳腺癌细胞系中分离的播散性肿瘤细胞：一种具有远处转移能力（P1）；一种则处在休眠状态（P2）。将它们注射到小鼠体内，然后再对小鼠化疗（多柔比星）。
实验显示，虽然P1亚群能够被化疗有效打压，但原本几乎全部处在休眠状态的P2亚群，在化疗后突然就“醒过来了”，进入增殖状态的比例显著增加、更易发生肺转移。此外，无论是手术后辅助化疗还是术前新辅助化疗，都会激活播散性肿瘤细胞加剧肺转移。
研究者们还发明了一个叫“DormTracer”的追踪系统，就像给乳腺癌细胞装上了特殊的“荧光开关”：当细胞处于休眠状态（不分裂、不增殖）时，会发出红色荧光；一旦恢复活跃分裂，就自动切换成绿色荧光。通过技术检测，化疗后肺部活跃的绿色癌细胞比例从原来2.1%上涨到17.4%，同时也进一步证实了被化疗重新激活的播散性肿瘤细胞，并不是由少数持续处在增殖状态的播散性肿瘤细胞扩增而来。
那么化疗到底是如何唤醒癌细胞的？这其实包含了四个步骤：
第一步：我们知道化疗的不良反应是因为攻击了体内的正常细胞，其中就包括了成纤维细胞（类似人体的“建筑工人”，参与组织修复和再生），让它们提前进入到“衰老”状态。
第二步：衰老后的成纤维细胞又会分泌不同的因子，将中性粒细胞（调节免疫系统功能）召集到身边。
第三步：这也是化疗在唤醒播散性肿瘤细胞的过程中，研究人员先发现了在肿瘤微环境中的免疫细胞就属中性粒细胞改变最明显。因为中性粒细胞被召集来后，会启动一种防御机制，释放出“中性粒细胞胞外陷阱”（NETs）。
第四步：这个“胞外陷阱”就像是一张由细胞释放出来的“大网”，有着复杂的结构和功能，它会激活播散性肿瘤细胞内的“传感器”（整合素-α3β1），这才真正使这些休眠中的细胞醒过来，加速增殖和远处转移。
让癌细胞继续休眠，可以给化疗加把“安全锁”
虽然同期的《Science Translational Medicine》杂志直言：“化疗这把双刃剑，竟叫醒了沉睡的杀手。”但根据作用机制来看，化疗也算是“无心之失”，癌细胞被唤醒还是靠着中性粒细胞和成纤维细胞的帮助，只能说堡垒都是从内部攻破的啊。
而且既然找到了“激活路径”，那就可以在化疗时多做一手乃至几手安全防护了。
研究者们设计的初步干预策略，则是针对成纤维细胞快速衰老这一步骤：将可清除衰老细胞的达沙替尼和槲皮素（D+Q）与化疗联合，就可有效减少衰老成纤维细胞的数量，进而抑制中性粒细胞的召集、“中性粒细胞胞外陷阱”的形成和播散性肿瘤细胞的唤醒，最终转化为对肺转移的有效抑制。研究发现，该方案将小鼠肺部转移结节从 42±7个锐减到9±3 个，相当于转移风险降低了78%。
此外，在播散性肿瘤细胞被唤醒这一环套一环的机制中，任何一环也都可能是干预机会，期待未来能有更多给化疗添加“安全锁”的方案——既保留化疗杀癌细胞的能力，又堵住它可能打开的“转移后门”。
其实今年发表在《Clinical Cancer Research》的研究也有相似结论：接受新辅助化疗的乳腺癌患者中，血清里“中性粒细胞胞外陷阱-DNA”水平超过500ng/mL的人群，3年内发生肺转移的风险比其他人高2.7倍[2]。
当然，这些新发现不是要否定化疗，而是要让它变得更精准、更安全。其实医学的进步，往往就藏在这些“颠覆性发现”里，譬如值得再深入研究的一个方向是，不同患者的体质存在哪些不同应答，以便筛选出适合化疗和不适合化疗的患者。
正确看待化疗，仍是肿瘤治疗的重要“基石”
迄今为止，化疗仍是肿瘤综合治疗最重要的基石之一，几乎是每个肿瘤患者都绕不开的治疗手段。下面我们总结了一些化疗知识点，而且相信随着研究的不断突破，也将帮助我们更懂化疗。
1
目前化疗都有哪些类型？
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新辅助化疗：手术前完成，目的是使肿瘤缩小、瘤体降期，以利于后续的手术、放疗等治疗。
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辅助化疗：指手术切除或放疗后的化疗，目的是消灭术后残留的肿瘤细胞，防止复发转移。
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根治性化疗：主要针对中晚期肿瘤患者，以治愈肿瘤为目的，旨在尽可能杀死肿瘤细胞。
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姑息性化疗：主要针对晚期肿瘤患者，目的在于减轻痛苦、缓解并发症、提高生存治疗和延长生存期。
2
为什么一个化疗周期是21天或28天？
从注射化疗药物的第1天算起，到第21天或第28天（3-4周）称为一个周期。目前，化疗周期多数设定为21天（3周），这是根据化疗药物毒副作用的持续时间、人体恢复时间及肿瘤倍增时间而设定。
通常情况下第1周一般会用于化疗给药，第2周化疗药物的毒性反应会达到顶点，也是最需要我们严密监测的时间段，第3周人体开始对化疗的损伤进行修复和补充。有的化疗药物抑制骨髓的时间较迟，恢复较慢，因此，个别方案需要6周算一个周期。
3
化疗多少个周期最好？
化疗周期应根据肿瘤类型和分期早晚、治疗目标（治愈、控制或减轻症状）、化疗类型、患者一般状态、对化疗的反应情况等综合决定，一般为4-6个周期。
如果患者体质较差、无法耐受化疗，可尝试适当缩短时间、减少用量；而对于某些增殖较快的肿瘤，如高度恶性淋巴瘤、小细胞肺癌等，对化疗比较敏感，合适的化疗周期是肿瘤完全消失后继续巩固1-2个周期化疗。
4
什么是化疗的间歇期？提前/推迟有影响吗？
化疗期间，重复或相继使用化疗药物，一般两个周期间会存在一定的间歇期。间歇期的长短，应该以“药物毒性作用基本消失，身体正常功能基本恢复，而被杀伤的肿瘤细胞尚未得到修复”，这样一段时间为最佳时间（一般情况为2-3周）。
提前化疗相当于增加了化疗药物的剂量，增加化疗药物的毒副作用；推迟化疗的话，那么未被杀死的肿瘤细胞就可能会复发转移。所以需要正规、多周期、足疗程的化疗才能杀灭尽可能多的肿瘤细胞。
5
化疗常见的不良反应有哪些？
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消化道反应：如恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘等。大多数患者进行化疗后都会出现不同程度的消化道反应，可以通过饮食辅助和药物治疗等方法缓解。
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骨髓抑制：表现为白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白等下降，严重者发生各种继发性感染。日常生活中要做好个人卫生防护工作，勤洗手，避免感染。
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脱发：化疗药物可导致毛囊内增殖较快的细胞损伤进而引起脱发，头戴冰帽可减轻脱发，停药后可逐渐恢复。
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心脏毒性：主要表现为胸闷、心慌、心悸、气短等症状，严重者甚至出现心律失常、心力衰竭，患者用药前进行心功能的检查和评估。
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肝毒性：大部分化疗药物均可引起肝损害，多数表现为转氨酶升高，严重者可出现肝区不适甚者中毒性肝炎。
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肾毒性：主要表现为血肌酐、尿素氮异常，患者应多饮水、勤排尿，避免同时应用肾损害大的药物。
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神经毒性：化疗药物通常对周围末梢神经产生损害作用，多表现为指端麻木、感觉异常、腱反射消失、便秘、麻痹性肠梗阻等。
写在最后
总而言之，化疗是一种重要且有效的抗肿瘤治疗方案，病友们无需过度抵触甚至“妖魔化”化疗。目前化疗的不良反应大多数患者是可以耐受的，很多患者通过化疗治疗多年等到了更多新药上市获得更好的治疗方案。而且随着医学的发展，化疗将被更为深入的破解，未来能够在肿瘤治疗策略中发挥更重要的作用！
相信在医患群策群力共同努力下，终有一天，癌症将不再是让人们谈之色变的绝症，我们也将离战胜癌症这一目标越来越近。
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