引言
54岁男子服用抗癫痫药苯妥英钠22年，突发进行性呼吸困难，抗生素治疗无效，新冠检测阴性。一番排查后，元凶竟指向长期服用的 “老朋友”。这种罕见药物副作用，藏着哪些被忽略的健康信号？近期《CHEST》杂志报道了一则特殊病例：一名服用苯妥英钠22年的癫痫患者，因渐进性呼吸困难就诊，最终被确诊为药物诱发的淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。这一病例不仅揭示了抗癫痫药物鲜为人知的肺部风险，更为临床用药安全敲响了警钟。
一、病例回顾：22 年 “老药” 与莫名的呼吸困难
1. 患者基本情况与症状
54岁的南非男性患者，有22年复杂部分性癫痫病史，长期服用苯妥英钠（每日300mg）控制病情，同时患有2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和潜伏性肺结核。近几个月来，他逐渐出现呼吸困难，伴随偶尔干咳和乏力，但无发热、胸痛、下肢水肿等症状。
此前，他因疑似社区获得性肺炎接受左氧氟沙星治疗，但症状未缓解，且新冠检测呈阴性。值得注意的是，患者30年前已戒烟（曾有10年每日1包的吸烟史），无特殊职业或环境暴露史，1 年前曾返回南非旅行。
2. 检查与初步排查
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体格检查
：生命体征基本正常，吸氧状态下血氧饱和度 92%，双肺底部可闻及细湿啰音，无杵状指、发绀等表现。 -
实验室检查
：白细胞计数、肝肾功能、心肌标志物等正常，但C 反应蛋白（28.6mg/L）和血沉（64mm/hr）轻度升高，提示存在炎症反应。苯妥英钠血药浓度为 6.5mg/mL，低于治疗窗（10-20mg/mL）。 -
排除性检查
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风湿免疫相关指标（类风湿因子、抗核抗体等）均阴性，排除自身免疫性疾病。 -
感染筛查（包括结核、真菌、病毒等）均无异常，仅巨细胞病毒、EB 病毒等 IgG 抗体阳性，提示既往感染。 -
心电图和心脏超声无异常，排除心源性呼吸困难。
3. 影像学与有创检查
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胸部 CT
：双侧下肺弥漫性磨玻璃影（GGO），上肺散在周边性阴影，伴轻度小叶间隔增厚（图 1）。 图 1— 初始胸部增强 CT（A 为下叶上段轴位扫描，B 和 C 为冠状位扫描）显示，磨玻璃影（GGO）以双肺下叶为主，中叶和左上叶也有少量分布，伴轻度小叶间隔增厚。 图 2—初次 CT 检查 4 天后的复查胸部非增强 CT（A 为下叶上段轴位扫描；B 和 C 为冠状位扫描）显示先前所见肺叶的磨玻璃影整体减少。 -
支气管肺泡灌洗（BAL）
：白细胞计数 1932 cells/mm³，淋巴细胞占比 50%，无嗜酸性粒细胞，排除嗜酸性肺炎。 -
后续进展
：患者住院期间症状改善，复查CT显示磨玻璃影减轻，但出院2个月后症状复发，CT 提示病变加重（图3）。最终经胸腔镜肺活检确诊为淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），病理显示肺泡壁和支气管血管周围有密集的淋巴浆细胞浸润（图 4）。 图 3—— 出院 2 个月后症状复发时的门诊胸部非增强 CT（A 为下叶上段轴位扫描；B 和 C 为冠状位扫描）显示，以双肺下叶为主的磨玻璃影增多，中叶受累尤为明显。 图 4—— 电视胸腔镜手术活检。A. 支气管周围可见密集的淋巴浆细胞浸润（苏木精 – 伊红染色；原始放大倍数 100 倍）。B. 肺泡壁内有密集的淋巴浆细胞浸润，肺泡腔内可见大量组织细胞（苏木精 – 伊红染色；原始放大倍数 100 倍）。C. 肺泡壁内有大量小淋巴细胞和浆细胞，肺泡腔内可见组织细胞（苏木精 – 伊红染色；原始放大倍数 400 倍）。
二、诊断解析：从迷雾重重到真相大白
1. 鉴别诊断的关键步骤
该患者的诊断过程体现了临床思维的严谨性。医生首先排除了最常见的感染性疾病（如肺炎、结核），其次通过风湿免疫检查排除了自身免疫性肺病，再结合影像学和 BAL 结果，将焦点锁定在药物诱发的间质性肺病（DILD）。
2. 为何锁定苯妥英钠？
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用药时长
：患者连续服用苯妥英钠 22 年，符合药物慢性副作用的时间规律。 -
停药与复发的关联
：首次住院时患者未停用苯妥英钠，症状虽暂时缓解但很快复发；停用苯妥英钠并换用左乙拉西坦、加用激素后，症状和影像学表现完全缓解（图 5）；再次试用苯妥英钠时，呼吸困难加重，明确了因果关系。 -
文献支持
：尽管罕见，但已有病例报道苯妥英钠可诱发过敏性肺炎、坏死性血管炎等肺部病变，本次是第二例明确诱发 LIP 的病例。
3. 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）的特殊性
LIP是一种良性淋巴增殖性疾病，多见于自身免疫病（如干燥综合征）、感染（如 HIV）或药物反应。其临床特点包括：
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症状
：渐进性呼吸困难、干咳、乏力，可伴发热。 -
影像学
：弥漫性磨玻璃影，以下肺为主，可伴小叶间隔增厚、中央小叶结节，极少出现胸腔积液或淋巴结肿大。 -
诊断金标准
：肺活检可见淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润肺泡壁和肺泡腔，可伴不同程度纤维化。
三、药物机制：苯妥英钠如何 “攻击” 肺部？
1. 苯妥英钠的作用与常见副作用
苯妥英钠是经典的抗癫痫药，通过稳定电压门控钠通道的失活状态发挥作用。其常见副作用集中在神经系统（如共济失调、认知障碍）、心血管系统（如心律失常）和血液系统（如贫血），肺部副作用却鲜为人知。
2. 诱发 LIP 的可能机制
目前认为，苯妥英钠诱发的肺部损伤并非直接细胞毒性，而是T细胞介导的免疫反应：药物或其代谢产物作为抗原，激活淋巴细胞浸润肺组织，导致间质性炎症。这种机制与甲氨蝶呤、胺碘酮等药物的直接肺毒性不同，更难通过常规监测发现。
3. 为何潜伏期长达 22 年？
药物诱发的慢性间质性肺病潜伏期可从数月到数十年，可能与以下因素有关：
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个体免疫状态的逐渐变化； -
药物累积剂量达到 “阈值”； -
合并其他风险因素（如潜在的肺部基础疾病、吸烟史）。
四、临床启示：从个案到普遍警示
1. 长期用药需警惕 “罕见副作用”
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定期监测的重要性
：对于长期服用抗癫痫药、胺碘酮、甲氨蝶呤等药物的患者，除常规检查外，应关注呼吸系统症状（如活动后气短、干咳），必要时进行胸部影像学筛查。 -
医患沟通的关键
：医生需告知患者可能的罕见副作用，患者出现新发症状时应及时就诊，避免归因于 “衰老” 或 “其他疾病”。
2. 药物性肺病的诊断要点
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时间关联
：症状出现与用药时长的匹配（如本例 22 年用药史）； -
排除其他病因
：感染、自身免疫病、肿瘤等； -
停药反应
：停药后症状改善，再次用药复发（“再激发试验” 阳性）； -
多学科协作
：呼吸科、影像科、病理科和临床药师共同参与诊断。
3. 治疗原则：及时停药 + 个体化干预
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核心措施
：停用致病药物，本例中换用作用机制相似的拉考沙胺（同样作用于钠通道）后，癫痫得到控制且无肺部症状复发，肺部CT也完全吸收（图5）； -
辅助治疗
：对于有明显炎症或纤维化的患者，短期使用糖皮质激素（如泼尼松）可减轻肺损伤； -
长期随访
：即使症状缓解，仍需定期复查肺功能和影像学，监测是否遗留纤维化。 图 5—— 停用苯妥英钠并完成一个疗程的激素治疗后 2 个月的门诊胸部非增强 CT（A 为下叶上段轴位扫描；B 和 C 为冠状位扫描）显示，磨玻璃影完全消散，与症状缓解情况一致。
五、延伸思考：哪些药物还需警惕肺部风险？
除苯妥英钠外，以下药物也可能诱发间质性肺病，临床需重点关注：
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抗微生物药
：呋喃妥因（长期使用）、磺胺类； -
免疫抑制剂
：甲氨蝶呤、环磷酰胺； -
心血管药
：胺碘酮、β 受体阻滞剂； -
其他
：金制剂、某些生物制剂。
这些药物的肺部副作用虽罕见，但一旦发生可能进展迅速，早期识别是改善预后的关键。
结语
这则病例像反映了长期用药安全中的 “盲区”——那些发生率低却可能致命的副作用，往往隐藏在数年甚至数十年的用药史中。对于患者而言，定期体检、关注身体细微变化是自我保护的第一道防线；对于医生来说，保持对罕见副作用的警惕性、重视多学科协作，则是避免误诊的关键。