上海交通大学医学院附属瑞金医院
患者女性，32岁，头痛伴视野缺损2月余，孕16周；查激素示PRL＞200ng/mL，垂体MR示鞍区病变，垂体瘤可能大，约11*10mm，口服溴隐亭治疗5天，因呕吐严重停药，门诊拟“垂体肿物”收治入院，期间基因检测发现地中海贫血。送检灰白色碎组织一堆，共大小0.8×0.6×0.3cm。
送检组织低倍镜下可见局灶出血
高倍镜下细胞不为垂体正常细胞形态及排列结构，首先考虑肿瘤，肿瘤细胞呈片状排列
肿瘤细胞部分胞浆透明，略粉染；部分胞浆嗜酸，混杂排列
更高倍镜下可见肿瘤细胞边界较清，呈圆形或梭形，核空泡状，部分细胞可见小核仁，核分裂像未见，细胞异型性小
不同区域中细胞形态类似
局灶可见类菊形团样结构
类菊形团样结构的细胞特点与周围肿瘤细胞相同
考虑诊断：
正常形态？垂体神经内分泌肿瘤？神经鞘瘤？脑膜瘤？垂体细胞瘤？孤立性纤维性肿瘤？脊索样胶质瘤？鞍区神经元肿瘤？朗格汉斯细胞组织细胞增生症？
Pit-1、Tpit、SF-1均阴性，其中T-pit局灶呈非特异性阳性着色
结合神经内分泌标记阴性，不考虑垂体神经内分泌肿瘤
结合形态与NF阴性，不考虑正常组织学结构与鞍区神经元肿瘤
CD34阴性，首先不考虑孤立性纤维性肿瘤、脊索样胶质瘤
PGM-1阴性，不考虑朗格汉斯细胞组织细胞增生症
Desmin、SMA阴性；EMA局灶阳性；PR与S100阳性；Ki-67指数＜1%，需要考虑脑膜瘤吗？
GFAP弥漫阳性一般可以排除脑膜瘤的诊断
TTF-1阳性，支持垂体细胞瘤诊断
免疫组化：
GFAP（+）、PR（+）、S-100（+）、TTF-1（+）、Annexin（+）、EMA（少数+）、Galectin-3（部分+）；SYN、CgA、NF、CD34、SMA、Desmin、PGM-1、T-pit、Pit-1、SF-1、PAS均（-）；Ki67（个别+，＜1%）。
垂体细胞瘤；
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腺垂体[垂体前叶（远侧部+结节部）+中间部]：分泌激素促进甲状腺、肾上腺皮质、生殖腺的分泌活动
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神经垂体[神经部+漏斗]：贮存释放视上核、室旁核的神经内分泌细胞合成的抗利尿激素和催产素
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垂体后叶[腺垂体的中间部+神经垂体的神经部]
腺垂体主要包括生长激素细胞（GH）、泌乳激素细胞（PRL）、促肾上腺皮质激素细胞（ACTH）、促性腺激素细胞（FSH/LH）、促甲状腺素细胞（TSH），其中生长激素细胞最多，占约50%。
各个免疫标记染色范围及强度一览图
结合三系标记物（Tpit/Pit1/SF-1）与对应激素标记表达，通常可判断垂体神经内分泌肿瘤类型。
备注1：Pit1系多激素肿瘤可以不同程度表达多种激素标记
备注2：可出现多个垂体神经内分泌肿瘤共存（如下图右侧Pit1-系致密颗粒型生长激素细胞瘤和左侧SF1-系促性腺激素细胞瘤）
备注3：零细胞瘤中上述标记通常均不表达。
腺垂体富含血管，网状纤维可以勾勒出腺垂体中毛细血管网及结缔组织网，如网状纤维染色显示结构被破坏，通常提示病变
神经垂体主要包括三部分：①起自视上核和室旁核的无髓轴突和少数源于下丘脑的胆碱能神经元；②血管网；③垂体细胞（通常被认为是特化的神经胶质细胞），其中垂体细胞在超微结构上有5种细胞类型：明细胞、暗细胞、室管膜细胞、嗜酸细胞、颗粒细胞。免疫表型上通常阳性表达GFAP、S100、Vimentin、TTF-1。
定义：
垂体细胞瘤是独立的一组相对低级别的肿瘤，由垂体后叶和漏斗部的垂体细胞构成。
ICD-O编码：
9432/1 垂体细胞瘤
9582/0 鞍区颗粒细胞肿瘤/颗粒细胞垂体细胞瘤
8290/1 梭形细胞嗜酸细胞瘤/嗜酸细胞垂体细胞瘤
9391/1 室管膜垂体细胞瘤/有室管膜特点的垂体细胞瘤
临床表现：
可存在垂体功能减退（甲状腺、肾上腺、性腺功能减退）、压迫垂体柄和相邻结构引起的症状如头痛及视野缺损等、尿崩症少见
形态学表现：
①经典垂体细胞瘤肿瘤细胞为拉长的双极梭形细胞，成实性片状/短束状/席纹状排列，一般胞界清楚，缺乏嗜酸性颗粒小体、Rosenthal纤维和玻璃样变的血管；可能局灶表现出室管膜或嗜酸细胞特点（提示垂体细胞瘤不同类型之间可能存在形态学的连续性）；一般无核分裂像。
肿瘤细胞形态温和，胞浆嗜酸，核稍椭圆
②颗粒细胞垂体细胞瘤通常为致密排列的多角形细胞，胞浆含丰富的嗜酸性颗粒（累积的溶酶体），细胞核小，核仁不明显，染色质分布均匀，核分裂像不明显；典型生长模式为结节状生长，也可有片状/束状等生长模式。
嗜酸性多角细胞，胞浆含有丰富的嗜酸性颗粒；PAS阳性
③嗜酸细胞/梭形细胞垂体细胞瘤典型的形态为胞浆嗜酸颗粒状的梭形/上皮样细胞成交错的束状和分界不清的小叶状排列。嗜酸细胞变可局灶，可弥漫；漩涡状、黏液样变化、透明细胞、破骨细胞样巨细胞和滤泡样结构也可能是该肿瘤的特点。
肿瘤细胞大小一致，缺乏核分裂象；缺乏核内假包涵体；肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞浆（丰富的线粒体），成交错束状排列
抗线粒体抗体（AMA）阳性
④室管膜垂体细胞瘤肿瘤细胞呈梭形/上皮样，嗜酸细胞成片状/短束状排列，类似垂体细胞瘤和梭形细胞/嗜酸细胞垂体细胞瘤。会表现出室管膜组织学特点：血管周假/真菊形团。核分裂罕见，不见坏死，无Rosenthal纤维，无嗜酸性颗粒。
血管周假菊形团样结构
免疫组化特点：
通常均表达TTF-1（可以以此鉴别脑膜瘤，垂体神经内分泌肿瘤等，这些肿瘤均不表达TTF1），表达 Vimentin，绝大多数表达S100；
TTF1弥漫核阳性是垂体细胞瘤的典型免疫组化特点
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CK，垂体前叶激素，CgA，SYN，NF，CD34，骨骼肌平滑肌分化标记desmin等一般阴性；
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可能表达GFAP, EMA, CD56, Annexin, galectin 3等
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颗粒细胞垂体细胞瘤还表达CD68, alpha-1-antitrypsin, alpha-1-antichymotrypsin, and cathepsin B；
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梭形细胞/嗜酸细胞垂体细胞瘤还表达 antimitochondrial antigen；
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Ki-67通常较低(<3%)。
分子遗传学特点：
有文献报道HRAS、SND1、FAT1、BRAF、NF1、TSC1等突变基因引起MAPK通路上调；1p缺失/获得等；无BRAF 融合，无IDH 突变。
鉴别诊断：
1.垂体神经内分泌肿瘤：见上述。
2.颅咽管瘤：鳞状上皮病变，分为造釉细胞型与乳头状型，表达P63，低/中/高分子量角蛋白。
造釉细胞型颅咽管瘤：鳞状上皮条索状、漩涡状、不规则梁状排列，可有纤维化、星网状、湿角化结节钙化等，CTNNB1突变，表达β-catenin
乳头状型颅咽管瘤：非角化成熟鳞状上皮衬覆纤维血管轴心或囊壁，无星网状、湿角化结节等，BRAF p.V600E突变
3.垂体母细胞瘤：恶性鞍区胚胎性肿瘤，主要由三部分组成：a.小的未分化原始细胞；b.大的腺垂体神经内分泌细胞（通常ACTH阳性）小叶状/弥漫片状分布；c.立方/柱状原始Rathke囊上皮菊形团/腺样排列；一般有DICER1突变
4.神经元肿瘤：小圆细胞组成的神经细胞瘤与大的成熟神经节细胞组成的神经节细胞瘤。表达SYN，NSE，NF，MAP2，NeuN，TTF1可局灶阳性，GFAP阴性。
5.脑膜瘤：有多种亚型，一般呈上皮样/梭形细胞、砂砾体、核内假包涵体等特点。Vimentin、PR、SSTR2A阳性，S100、EMA不同程度表达；CD34、STAT6和TTF1阴性，GFAP绝大多数阴性。
6.脊索瘤：脊索分化的原发性恶性骨肿瘤，分为传统型、差分化型、去分化型三种，一般表现为纤维分隔的小叶结构，黏液样基质，肿瘤细胞条索状排列，胞体较大，胞浆透明或嗜酸，可有空泡。Brachyury阳性，GFAP、CD34阴性。
7.神经鞘瘤：致密区（栅核栏状排列Verocay body）与疏松区。S100、SOX10阳性，不同程度表达GFAP，TTF1通常阴性。
8.软组织颗粒细胞瘤：神经外胚层分化，上皮样-多角形细胞，胞浆丰富嗜酸颗粒状（溶酶体）。S100，SOX10，TFE3，CD68阳性，TTF-1阴性。
9.表达TTF-1的肿瘤：肺腺癌、甲状腺癌、中枢神经细胞瘤、脊索样胶质瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、脉络丛癌、神经鞘瘤等。
预后：
通常惰性，生长缓慢，彻底切除一般痊愈；病变切除不干净易复发，恶性转化及远处转移尚无报道（2022WHO）；术后并发症常见尿崩症和全垂体功能减退。
诊断基本标准：
梭形细胞或上皮样鞍区肿瘤、弥漫性S100及核TTF1阳性、腺垂体神经内分泌标志物、转录因子和激素标记物阴性。
值得获取的标准：
GFAP阳性、颗粒细胞型（PAS、CD68、α-antitrypsin阳性）、嗜酸细胞型（抗线粒体抗体阳性）、室管膜型（EMA核旁点状阳性）。
神经系统肿瘤WHO指南、病理医师实用组织学等
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设计：鹏飞
编辑：小约翰