作者：闵
早期患者一直是广大癌症病友眼中的幸运儿，毕竟“一刀解千愁”的概念在病友心中根深蒂固。在影视作品中，患癌的主角历经千辛万苦终于通过手术迎来新生，最终迎来大团圆的结局。曾经这样的故事桥段让很多癌症病友神往，希望自己也可以有这样的机会告别病痛，可现实中我却发现越来越多的早期术后病友甚至来不及享受手术成功的喜悦就开始为不知何时到来的复发开始犯愁，为什么别人可以长期不复发、术后辅助该怎么做等等问题如潮水一般把他们淹没。
随着一些术后靶向辅助治疗的研究成功，很多驱动基因阳性的术后患者开始琢磨是否自己也可以模仿，其中就包括MET突变的患者。那么对于MET突变的患者而言，术后辅助治疗可以选择靶向吗，他们的预后又是如何呢，离MET抑制剂用于术后辅助还差哪些条件呢？
MET基因与手术预后
在大多数刚接触肿瘤的病友眼中只要能做手术的都是早期，但我们知道根据肿瘤大小、淋巴结等转移情况将手术患者再分为I-IIIA期，分期越晚复发风险越大。大量的案例积累发现随着分期上升，5年生存率呈下降趋势，意味着越容易复发。
除了分期以外，NCCN指南中确实罗列了一些经典的高危因素，诸如：
1、低分化肿瘤（含神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）；
2、血管、气管浸润；
3、脏层胸膜受累；
4、淋巴结状态不明（Nx）；
5楔形切除。
若患者携带高危因素，即便分期相同，也要比无高危因素的患者有更高的复发风险。
随着分子病理的研究越来越多，学者们开始探索驱动基因对于术后患者预后的影响。MET基因作为非小细胞肺癌常见驱动基因之一，自然也在其中。2020年ASCO大会上一则简报首先汇报了I-III期NSCLC患者中MET外显子14跳跃突变（后简称“MET 14跳突”）的发生率约2.8%，该数据与既往中晚期患者的数据相近；其次发现约有5.3%的患者同时携带MET扩增，且携带MET扩增共突变与更差的DFS（通俗称的“复发时间”）相关。早在2010年已有类似报道，提示MET扩增水平越高（≥5拷贝/细胞）总生存期越短。
这些研究的样本量参差不齐且大多为回顾性研究，尚缺乏大样本的前瞻性研究提供更强有力的证据，目前我们只能说MET突变，尤其是MET扩增或许与更差的手术预后相关。
靶向药物与术后辅助巩固
靶向药如今已经基本占稳了中晚期不可手术非小细胞肺癌一线治疗的地位，并且正在拓展它们的应用领域，向着手术患者的术后辅助巩固发出冲击。ADAURA研究当年横空出世，纳入IB-III期EGFR突变的术后患者随机分组，分别给与奥希替尼或安慰剂，主要终点为DFS，次要终点为2、3、5年DFS率以及总生存率，结果证实奥希替尼可显著延长DFS并有生存率提升。
ADAURA研究的成功不仅让奥希替尼顺理成章的进入NCCN指南，成为当下早期EGFR突变的术后患者辅助治疗的标准方案，还为术后靶向辅助治疗打开了新世界的大门。紧随其后，ALK突变的患者也迎来了属于自己的靶向辅助研究。ALINA研究纳入接受手术切除的IB-III期ALK阳性的非小细胞肺癌患者并随机1:1分入两组，分别接受阿来替尼和化疗辅助治疗，以DFS为主要终点，结果也证实阿来替尼相较于化疗更加延长早期ALK阳性患者术后复发时间，降低复发风险。
上述术后靶向辅助研究的成功迅速提升了靶向药在这方面的地位，越来越多EGFR或ALK阳性的早期术后患者在选择辅助巩固方案时会倾向选择靶向药，一方面为了争取尽量延长复发时间，另一方面是考虑靶向药物的副作用相对更容易接受。
辅助治疗逐渐迎来了靶向辅助的时代，这是否意味着除了EGFR与ALK外的驱动基因阳性患者可以照搬模仿呢？
MET抑制剂术后辅助的思考
卡马替尼作为最为耳熟能详的MET抑制剂，其一项名为GEOMETRY-N的研究将会探索卡马替尼用于新辅助治疗以及术后辅助治疗的可行性，尽管研究的主要终点为MPR（病例缓解率），但我们仍需要它帮忙回答两个重要的问题：1、MET抑制剂靶向辅助是否比化疗更有优势；2、术后靶向辅助要用药多久？
首先是灵魂提问——“MET抑制剂靶向辅助是否比化疗更有优势？”
也许很多病友觉得这个问题的答案显而易见，但事实上并非如此。我们可以参考EGFR术后靶向辅助研究的发展过程，尽管现在已明确奥希替尼术后辅助巩固可延迟复发甚至可以延长总生存，但在此之前的一代EGFR-TKI术后辅助研究ADJUVANT研究（吉非替尼 vs 化疗）却并未能证明总生存有获益（允许化疗辅助复发后使用靶向药治疗），直到EVAN研究同样使用一代EGFR-TKI药物（厄洛替尼），将纳入人群限制在III期术后患者才成功证明有生存期获益。这些研究的成功或失败在告诉我们术后靶向辅助并非一定优于化疗，药物之间疗效的差异、患者自身分期的区别都在影响方案的收益。
尽管有关公战秦琼的嫌疑，但MET抑制剂横向与EGFR抑制剂的疗效对比，其ORR和PFS等关键指标大致与一代EGFR-TKI接近，与三代略有差距。
那么问题来了，MET抑制剂的术后辅助是否会像一代EGFR-TKI那样，只有III期患者能获益，对分期更早的患者可能与化疗类似获益不明显呢？
第二个问题——“术后靶向辅助要用药多久？”
术后与不可手术毕竟是两个群体，用药不应该是无休无止的，迟早会要面临停药，那么到底吃一年、两年还是三年，在有其他更权威的证据出现前，我们能依靠的只有成功的临床试验和它的方案设计。
EVAN与ADAURA研究作为EGFR突变较为成功的术后辅助研究，它们方案中的用药周期具有极高的参考价值，EVAN研究入组后服用厄洛替尼2年，ADAURA研究则是要求入组后服用奥希替尼3年。同理再到ALK方面，ALINA研究的用药周期又设定回两年。
我们遵守这些研究的设计，吃够相应的时间能最大程度的保证我们复制研究结论。相较于随心而定毫无根据的吃半年、一年或者两年、三年，遵守研究设计无疑是更加稳妥的选择。MET抑制剂尚无这样的研究，没有足够权威的参考，用药时间显然不能草率决定。
除了上述两个核心问题以外，诸如医保报销、开药支出以及复发后处理等等问题也是需要严肃思考。
总结
术后靶向辅助随着EGFR、ALK突变的几项关键性研究大获成功后给驱动基因阳性的病友们带来了极大的希望，可以在手术的基础上再次争取延迟复发和更长的生存期。早期术后人群中MET阳性（含MET 14跳突与MET扩增）的人群比例与不可手术患者相近，同样面临选择化疗辅助或是靶向辅助的难题。
综合EGFR、ALK突变的相关研究的成败，术后靶向辅助显然没有那么简单，药物自身疗效、病人自身分期以及用药时间等等问题都需要考虑，方案设计不当或者分期选择不明不仅仅是浪费几年药钱，还不一定比化疗更延长复发和总生存期，甚至可能让复发后直接少一个选项并只剩化疗一条道。
我们期待GEOMETRY-N研究以及其他更多的MET抑制剂的术后辅助研究，希望它们能够给我们更加清晰和明确的指导。
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