微精选

李姐今年56岁，两年前被诊断为晚期肺癌。刚拿到病理报告时，医生告诉她EGFR、ALK都是阴性，这让她和家人几乎看不到希望。后来，主治医生建议做一次更全面的基因检测——一次性检测几十甚至上百种基因的 NGS。两周后，报告显示李姐的肿瘤带有一个叫 RET 融合 的“罕见靶点”。情况一下变了——她被推荐使用针对 RET 的靶向药，起效快、副作用可控，如今她已经平稳生活了一年多，还能帮女儿带带外孙子。

李姐的经历并非个例。近年来，越来越多晚期肿瘤患者因为检测出了罕见靶点，找到了“对号入座”的靶向药，从而改变了疾病进程。这些被称为罕见靶点的基因变异，虽然在人群中比例低，但一旦发现，就可能成为患者的新生希望。那么哪些基因变异属于罕见靶点，如何检测？目前罕见靶点有什么靶向药？

非小细胞肺癌（NSCLC）中，通常将检出率<5%的基因变异定义为少见基因变异（靶点），而对于“罕见”的标准尚无明确定义，可以参照少见的定义，例如经典的ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1基因融合，EGFR 20外显子插入突变，HER2突变及扩增，MET原发扩增及14外显子跳跃突变，BRAF V600E，KRAS G12C突变等可视为少（罕）见基因变异^[1]。

少（罕）见驱动基因变异虽然单独检出率低，但总体比例并不低，且我国NSCLC患者基数庞大，所以靶点罕见，但患者数量依然很多。

图一 NSCLC中不同基因变异的检出率^[1]

目前NSCLC的治疗已经进入精准治疗阶段，靶向治疗正是精准治疗的体现。然而靶向治疗药物因为其高度靶向性，因此肿瘤必须存在适合相关靶向药的“靶点”，靶向药物才能发挥抗癌作用，正所谓“有靶才能打靶”。因此NSCLC精准治疗的前提是对“靶点”的精准检测。

对于罕见靶点患者而言，精准检测尤为重要，因为这些靶点虽然单个检出率比较低，但靶点数量众多，传统单个基因变异序贯检测，费时费事，容易漏检，延误患者的治疗。

基于罕见靶点的数量众多的特点，目前推荐二代测序（NGS）作为首选检测方法，优先考虑使用组织样本进行检测，若组织样本不可及或质量不达标，可进行基于液体活检样本的NGS检测，若DNA-NGS未检出靶点，应考虑行RNA-NGS检测。

EGFR  S768I/L861Q/G719X突变是非耐药的罕见EGFR突变，即属于EGFR敏感突变。对于上述罕见EGFR突变，一、二、三代靶向药均有一定疗效（数据 见图二），但一代靶向药疗效相较二代、三代靶向药要差。

目前只有二代靶向药阿法替尼完成治疗上述罕见EGFR突变III期随机对照试验，ACHILLES/TORG1834研究显示，阿法替尼治疗G719X/L861Q/S768I突变NSCLC的中位无进展生存期（mPFS）相比化疗显著延长（10.6 vs 5.7个月），两组之间的客观缓解率（ORR）没有统计学差异（61.4% vs 47.1%）^[2]。

Hao等进行了一项研究，对阿法替尼和三代EGFR靶向药（包含奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼）在G719X/L861Q/S768I突变NSCLC中的疗效和安全性进行了比较，结果显示阿法替尼组和三代EGFR靶向药组的mPFS分别为13.3和11.0个月，中位总生存期（mOS）分别为30.6和24.6个月，差异无统计学意义。阿法替尼组的患者出现3级皮疹7例（11.1%），4级皮疹1例（1.6%），而三代靶向药组中无严重不良事件AE（≥3级）的报道^[3]。

图二  一、二、三代EGFR靶向药治疗S768I/L861Q/G719X突变疗效数据^[3]

医保报销方面，一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼在医保药品目录内一线治疗适应症均为EGFR敏感突变，因此EGFR  S768I/L861Q/G719X突变可以报销。而三代靶向药奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼以及二代靶向药达可替尼在医保药品目录内一线治疗适应症仅限EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变，EGFR  S768I/L861Q/G719X突变一线治疗不可报销。不过医保药品目录中三代EGFR靶向药二线治疗适应症只要求EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗失败且T790M突变阳性，因此靶向治疗失败且T790M突变阳性的EGFR  S768I/L861Q/G719X突变的患者应用三代EGFR靶向药仍可报销。

小结，对于EGFR S768I/L861Q/G719X突变，二代和三代EGFR靶向药均有较好疗效，三代EGFR靶向药的不良反应较少，但目前一线治疗只有二代的阿法替尼可医保报销，三代靶向药只有二线治疗可报销。目前伏美替尼已经开展治疗罕见EGFR突变的III期临床研究，有望为国内患者带来新的治疗选择。

目前国内针对EGFR 20外显子插入突变有两个靶向治疗方案获批，分别是一线（初治）埃万妥单抗联合含铂双药化疗，后线的舒沃替尼单药治疗，目前只有舒沃替尼后线治疗可医保报销。2025年7月，伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入突变适应症在中国已纳入优先评审，文章撰写时尚未获批。

PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变（Exon20ins）晚期NSCLC的疗效。结果显示，联合方案显著延长mPFS（11.4 vs 6.7 个月）、提高ORR（73% vs 47%），且OS曲线提示可能带来长期生存获益（HR=0.675）^[4]。

WU_KONG6研究中97例EGFR Exon20ins 经治患者接受舒沃替尼治疗的ORR达61%，疾病控制率（DCR）达88%^[5]。

ALK融合目前已经有总计三代的靶向药获批，药物选择丰富。一代药物克唑替尼，mPFS在10个月左右，目前已经较少应用于ALK融合的一线治疗；二代药物包括阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、伊鲁阿克、依奉阿克，目前ALK融合一线治疗应用最多的是二代药物，一线治疗的mPFS一般在20多个月。三代药物目前只有洛拉替尼一种，一线治疗有超过5年（60个月）的mPFS^[6]。

上述三代ALK靶向药均可医保报销。

图三 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2025 ALK融合部分^[6]

曾经ROS1融合仅有克唑替尼一种靶向药，但近年已经有较多靶向药物选择。

克唑替尼曾经是唯一的ROS1靶向药，应用时间比较长，目前克唑替尼治疗ROS1融合可医保报销。克唑替尼治疗ROS1融合的ORR在70%-80%，PFS在10-20个月^[7]。

恩曲替尼是2022年获批的ROS1靶向药，一线治疗的ORR达到68%左右，mPFS达15.7-17.7个月^[7]，目前恩曲替尼治疗ROS1融合可医保报销。

瑞普替尼是2024年获批的ROS1靶向药，一线治疗的ORR达到79%，mPFS达35.7个月。对于ROS1靶向药经治的患者，瑞普替尼的ORR为38%，mPFS为9个月^[8]。目前瑞普替尼治疗ROS1融合可医保报销。

安奈克替尼是2024年获批的首个国产ROS1靶向药，一线治疗的ORR达到80.2%，mPFS为16.5个月^[9]。目前安奈克替尼治疗ROS1融合可医保报销。

图四 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2025 ROS1融合部分^[6]

目前国内针对RET融合已有两种靶向药物获批，分别为普拉替尼和塞普替尼，但均不可医保报销。

普拉替尼一线治疗RET融合NSCLC的ORR为83.3%，mPFS为12.7个月^[11]。

塞普替尼一线治疗RET融合NSCLC的ORR为84%，mPFS为24.8个月^[12]。

目前国内针对BRAF V600E突变只有一个靶向治疗方案获批，就是达拉非尼联合曲美替尼，该方案可医保报销。

达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC的ORR为64%，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月，5年生存率22%^[13]。

目前国内针对NTRK融合已有两种靶向药获批，分别为恩曲替尼和拉罗替尼，均可医保报销。

恩曲替尼治疗NTRK融合NSCLC的ORR达62.7%，mPFS达28个月^[14]。

拉罗替尼治疗NTRK融合NSCLC的ORR达66%，mPFS达22个月，mOS达39.3个月^[15]。

图五 治疗METex14跳突靶向药物临床研究数据^[16]

MET扩增分为：

①原发MET扩增且不伴有其他驱动基因异常；

②有其他驱动基因异常，经靶向治疗后继发MET扩增。 

MET扩增（MET GCN≥6）且EGFR 野生型、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性NSCLC患者接受伯瑞替尼治疗的ORR为48.8%，mPFS为7.4个月，mOS为13.9个月^[17]。伯瑞替尼的MET扩增适应症暂不能医保报销。

EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增（MET GCN≥10），接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为58%，优于化疗组的34%。赛沃替尼联合奥希替尼治疗的mPFS为8.2个月，优于化疗组的4.5个月^[18]。赛沃替尼联合奥希替尼治疗继发MET扩增的适应症暂不能医保报销。

目前国内已有三种KRAS G12C突变靶向药获批，用于经治KRAS G12C突变NSCLC治疗，分别是氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞，这三种药物二线及以上治疗的ORR在50%左右，mPFS在9个月左右^[19][20][21]。这三种药物均暂不能医保报销。

目前国内已批准抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗和瑞康曲妥珠单抗用于经治HER2突变NSCLC。而在美国除了德曲妥珠单抗，最近FDA还批准了宗格替尼（zongertinib）用于经治HER2 TKD激活突变NSCLC。宗格替尼在中国已纳入优先评审，文章撰写时尚未获批。

DESTINY-Lung05研究显示，德曲妥珠单抗治疗经治中国HER2突变NSCLC患者的ORR达58.3%，12个月的PFS率为55.1%^[22]。德曲妥珠单抗的HER2突变NSCLC适应症暂不能医保报销。

HORIZON-Lung研究显示，4.8mg/kg剂量瑞康曲妥珠单抗治疗经治HER2突变NSCLC患者的ORR达74.5%，mPFS为11.5个月^[23]。瑞康曲妥珠单抗的HER2突变NSCLC适应症暂不能医保报销。

Beamion LUNG-1研究显示，在 75例既往接受过治疗的HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的患者患者中，120 mg剂量组宗格替尼治疗的ORR 为 71%，mPFS为12.4个月。在 31 例既往接受过HER2-ADC治疗的HER2突变患者中，宗格替尼治疗的ORR 为 48%，mPFS为6.8个月^[24]。

Zenocutuzumab是一种靶向HER2/HER3的双特异性抗体。一项国际多中心II期研究（eNRGy）评估了其在NRG1融合阳性实体瘤（包括NSCLC）中的疗效。NSCLC队列结果显示，ORR为29%，mPFS为6.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为12.7个月^[25]。基于该研究及美国FDA已批准该适应症。中国尚未批准该药物。中国CSCO非小细胞诊疗指南2025版新增Zenocutuzumab作为NRG1融合阳性NSCLC后线治疗的III级推荐。

从上文的介绍我们可以看到罕见靶点已经有比较多的靶向药物选择，但罕见靶点的治疗，不是“查到靶点就直接用药”这么简单，除了药物是否对症，疗效好不好，还涉及多方面的权衡和个体化判断。

·身体状况（PS 评分）：身体状况好的患者更能耐受药物副作用，治疗选择余地也更大。

·合并症：肝肾功能不全、心血管疾病、糖尿病等都可能影响药物代谢和用药安全。

·既往治疗史：是否接受过化疗、免疫治疗或其他靶向药会影响下一步用药选择。

对不同不良反应的耐受程度：同一个靶点常会有几种靶向药可以选择，这些药物的不良反应谱会有一定的差异，而不同患者对不同不良反应的耐受程度不一样，在确保疗效的前提下应该选择患者不良反应较少，较易耐受的药物。

·国内是否获批：即使有国外获批的好药，如果国内未上市或未纳入特批渠道，患者可能需要通过临床试验或药物援助项目获得。

·医保与自费比例：很多靶向药已进入医保，能显著减轻经济负担；但有些靶向药进入的是医保乙类目录，报销比例相对低一些。此外一些靶向药虽然已经进入医保，但罕见靶点适应症则尚未进入医保。

·影像学复查：通常每 2–3 个月复查 CT/MRI，观察肿瘤控制情况。

·疾病进展时分子复检（液体活检或组织活检）：有助于及时发现耐药突变，指导换药或综合治疗。

·副作用监测：部分靶向药可能引起肝功能异常、间质性肺炎、心脏毒性等，需要定期血检和心肺评估。

小结：靶点只是方向，综合考量才是完整的攻略。只有在充分评估药效、安全性、患者状态和可及性的基础上，进行长期管理和随访，才能制定出个体化且可持续的治疗方案。

过去，罕见靶点患者的治疗选择非常有限，很多人只能依赖化疗来控制病情。但在短短几年里，情况发生了明显的变化——RET、METex14、NTRK、HER2、KRAS G12C 等靶点相继有了专门的靶向药物，有些药物甚至能在短时间内明显缩小肿瘤、改善症状。

变化还在继续。研究者正在针对耐药问题开发新型抑制剂，例如针对KRAS的分子胶Daraxonrasib，并探索与免疫治疗、化疗或 ADC 的联合策略，希望延长药物有效时间。检测技术也在进步，RNA-based NGS检测、液体活检等方法，让寻找罕见靶点变得更早、更精准。

这意味着，未来会有更多曾经“无药可治”的靶点，逐渐走向“有药可用”，甚至“有多种药可选”。

对于患者来说，全面检测、关注最新研究、在合适时参与临床试验，都是让自己站在治疗前沿的途径。

希望并不是一句空话，而是一个不断扩大的现实——新的药物正在出现，新的机会正在到来。