2型糖尿病(T2DM)是一种涉及多重病理生理机制的慢性代谢性疾病,随着病程进展,单药或双药治疗往往难以维持血糖达标,通常需要采取三种及以上药物联合治疗。以二甲双胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)为基础的口服三联方案,通过互补机制覆盖了T2DM的多重病理缺陷,可改T2DM的发病机制复杂,包括胰岛β细胞功能下降、胰高糖素水平升高、肌肉组织胰岛素敏感性降低、肝脏葡萄糖生成增加、脂质代谢异常、肠道菌群失调、炎症、免疫功能紊乱等,因此,单纯使用某一种降糖药物很难达到或维持目标糖化血红蛋白(HbA 1c)水平,而很多经单药治疗后血糖控制不佳的T2DM患者未能及时接受联合治疗 。
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案临床应用建议
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案临床应用主要推荐意见汇总见 表2 。
临床问题1 二联降糖治疗3个月后,HbA 1c≥7.0%的T2DM患者是否启用三联方案?
推荐意见1 二甲双胍+DPP-4i/二甲双胍+SGLT2i二联降糖治疗3个月后,HbA 1c≥7.0%的T2DM患者应尽早添加SGLT2i或DPP-4i,即二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案
证据支持 国内外指南均建议,二联降糖治疗3个月后HbA 1c未达标的患者应及时启动三联治疗,即在原方案基础上加用另一种作用机制不同的降糖药。二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i可能有助于降低T2DM患者的全因死亡风险和大血管及微血管并发症风险。
临床问题2 足量二甲双胍单药治疗3个月后,HbA 1c未达标的T2DM患者是否启用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案?
推荐意见2 对于足量二甲双胍单药治疗3个月后,HbA 1c≥7.5%的T2DM患者建议添加SGLT2i和DPP-4i
因此,已接受二甲双胍(≥1 500 mg/d)单药治疗3个月后HbA 1c≥7.5%,添加SGLT2i和DPP-4i的三联方案能够实现快速且长期良好血糖管理。
临床问题3 血糖水平较高的新诊断T2DM患者初始启用三联方案还是阶梯方案?
推荐意见3 对于HbA 1c≥9.0%或高于目标值1.5%的新诊断T2DM患者,可考虑初始启用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案,以更快速持久地控制血糖
证据支持 新诊断T2DM患者基线HbA 1c水平与微血管及大血管事件和死亡风险增加等长期不良结局密切相关 。早期强化血糖控制有助于降低大血管事件和微血管病变风险。基线HbA 1c高于目标值1.5%(健康状态良好的患者目标值设为HbA 1c<6.5%,大多数成年人目标值设为HbA 1c<7.0%)的新诊断T2DM患者,应考虑初始联合应用降糖药治疗。。
临床问题4 非高基线HbA 1c(<9.0%)的新诊断T2DM患者是否启用三联方案?
推荐意见4 对于7.5%≤HbA 1c<9.0%的新诊断T2DM患者,综合考量有效性、安全性、持久性和降糖外获益后,建议部分患者可初始启动二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联治疗,血糖达标后根据临床需求决定是否降阶梯治疗
证据支持 2023年《美国临床内分泌医师学会共识声明:2型糖尿病综合管理方案》建议,HbA 1c≥7.5%的新诊断T2DM患者可考虑早期二联治疗 。在新诊断T2DM患者(基线HbA 1c 6.7%)中,维格列汀与二甲双胍早期联合治疗在血糖早期达标及长期维持方面优于序贯药物治疗 。现有证据表明,对于非高基线HbA 1c的新诊断T2DM患者,初始三联治疗可实现长期血糖控制和代谢参数改善且安全性良好。因此,对于HbA 1c≥7.5%的非高基线新诊断T2DM患者,初始二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案亦是可行选择,血糖达标后根据临床需求及综合因素考量决定降阶梯治疗。
临床问题5 高剂量二甲双胍(≥1 500 mg/d)不耐受或HbA 1c未达标时,是否转换为中低剂量二甲双胍(≤1 000 mg/d)联合降糖方案?
推荐意见5 对于高剂量二甲双胍(≥1 500 mg/d)不耐受和(或)HbA 1c未达标的T2DM患者,为改善血糖控制和(或)提高耐受性,可考虑转换为中低剂量二甲双胍(≤1 000 mg/d)联合DPP-4i和SGLT2i三联方案
证据支持 二甲双胍的推荐剂量范围为500~2 550 mg/d,并采用“小剂量起始、逐渐加量”的用药策略。在500~2 000 mg/d剂量范围内,二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。然而,高剂量二甲双胍往往伴随显著的胃肠道不良反应,导致不少患者无法耐受。
临床问题6 二甲双胍+胰岛素治疗已达到血糖控制目标时,是否建议转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i口服药物三联方案?
推荐意见6 对于二甲双胍+胰岛素治疗后HbA 1c已达标且胰岛功能尚好的T2DM患者,为保证降糖疗效并减少低血糖风险和(或)改善体重管理,建议转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案
证据支持 因此,对于二甲双胍+胰岛素治疗后已达标的患者,可选择二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i作为长期降糖方案。
临床问题7 T2DM患者已使用二甲双胍+磺脲类药物治疗时,是否转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案?
推荐意见7 对于使用二甲双胍+磺脲类药物的老年或合并超重/肥胖的T2DM患者,为减少低血糖风险和(或)改善体重管理,建议转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案
证据支持 磺脲类药物属于胰岛素促泌剂,主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用,适用于β细胞功能较好的患者。二甲双胍+磺脲类药物可导致低血糖风险增加和体重上升,在老年患者等低血糖风险高、肝肾功能不全及合并超重/肥胖患者中使用时应尤为注意。研究结果显示,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i在长期疗效与安全性方面较二甲双胍+磺脲类药物更优。
临床问题8 T2DM患者已使用二甲双胍+胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)治疗时,是否转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案?
推荐意见8 对于二甲双胍+GLP-1RA治疗后HbA 1c已达标且不合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的T2DM患者,如存在不耐受或为简化治疗方式,可考虑转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i口服药物三联方案,以达到相当的降糖疗效及代谢指标控制
证据支持 接受二甲双胍+GLP-1RA对于不合并ASCVD的T2DM患者,在使用二甲双胍+GLP-1RA注射剂或口服药物治疗存在不耐受或为简化治疗方式,可考虑转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i口服药物三联方案。
临床问题9 T2DM患者已使用其他三联方案治疗时,是否转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案?有哪些其他三联方案?
推荐意见9 已使用其他三联方案的T2DM患者,因改善血糖控制、心肾获益、降低低血糖风险或减重需求,酌情考虑更换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案;其他三联方案包括二甲双胍+DPP-4i+磺脲类药物等
证据支持 一项回顾性研究纳入123例双药联合(二甲双胍+DPP-4i、二甲双胍+格列本脲、二甲双胍+艾塞那肽、二甲双胍+胰岛素)控制不佳(HbA 1c>7.0%)的T2DM患者,评估在原方案基础上添加SGLT2i的降糖效果。52周随访结果显示,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案HbA 1c<7%的患者比例(约45%)、空腹血糖降幅(第52周总平均变化差异为降低46.20 mg/dl)和血压改善(收缩压降低23.82 mmHg、舒张压降低7.77 mmHg)均优于其他治疗方案,其HbA 1c降幅仅次于二甲双胍+SGLT2i+胰岛素三联方案(上述三联方案HbA 1c降幅分别为0.73%、0.65%、0.70%、0.92%) [ 52 ] 。一项登记数据库研究分析了66 807例接受二甲双胍二联或三联降糖治疗的T2DM患者的临床结局,包括以下8种治疗方案:二甲双胍+DPP-4i、二甲双胍+磺脲类药物、二甲双胍+SGLT2i、二甲双胍+GLP-1RA、二甲双胍+胰岛素、二甲双胍+DPP-4i+磺脲类药物、二甲双胍+SGLT2i+GLP-1RA、二甲双胍+GLP-1RA+胰岛素。结果显示,二甲双胍+GLP-1RA+SGLT2i在3个终点(不良心血管事件、严重低血糖和全因死亡率)的发生风险均低于另外7种联合方案,与二甲双胍+磺脲类药物相比,显著降低主要不良心血管事件(HR=0.53,95%CI 0.35~0.80)和全因死亡(HR=0.18,95%CI 0.11~0.28)发生风险,且无严重低血糖事件报告 [ 53 ] 。DPP-4i可升高内源性GLP-1水平,与GLP-1RA作用机制部分重叠,因此,对于部分患者(例如有减轻注射负担需求),可考虑将GLP-1RA替换为DPP-4i,采用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案。
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案与其他以二甲双胍为基础的口服降糖药物三联方案相比,具有降糖疗效及降糖外获益优势( 表3 )。
临床问题10 住院高血糖患者完成短期胰岛素强化治疗后是否转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案?
推荐意见10 住院高血糖患者完成短期胰岛素强化治疗后需接受院外降糖治疗时,若病程短、BMI高且胰岛功能尚好,可酌情考虑转换为二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案,有助于维持长期血糖控制并改善胰岛功能[证据级别:E级;推荐强度:强推荐(同意率:93%)]
证据支持 短期胰岛素强化治疗(short-term intensive insulin therapy,SIIT)是指在生活方式干预的基础上,通过每日多次皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注,以使血糖快速达标的一种治疗方法,通常需要住院完成。在院内完成规定疗程的SIIT后,可根据患者具体情况转换为简便易行的院外治疗方案,以实现长期的血糖控制。根据《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识(2021年版)》 [ 85 ] ,对于接受SIIT后未能诱导长期缓解的新诊断T2DM患者,后续院外治疗优选以二甲双胍为基础的单药或联合降糖方案。一项在中国10家医院开展的RCT纳入412例伴有严重高血糖(HbA 1c≥8.5%)且BMI为22.0~35.0 kg/m²的新诊断T2DM患者。所有患者在完成2~3周SIIT后,随机转为二甲双胍+DPP-4i、单用DPP-4i、单用二甲双胍、单纯生活方式指导(对照组)治疗 [ 86 ] 。48周的随访显示,二甲双胍+DPP-4i组HbA 1c<7.0%达标率显著高于对照组(分别为80%和60%,OR=2.78,95%CI 1.37~5.65),HbA 1c降幅更大(分别为4.8%和4.2%, P<0.001);同时,该组β细胞功能指标胰岛素分泌敏感性指数-2比对照组更高(分别为345.7和265.4, P=0.009)。现有大量证据表明,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案的降糖疗效优于二甲双胍+DPP-4i/SGLT2i二联方案,且安全性良好。因此,对于SIIT后继续接受院外降糖治疗的新诊断T2DM患者,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i可作为后续治疗的一种选择。此外,若患者在SIIT前已接受口服降糖药治疗,且病程短、BMI高、胰岛功能尚好,部分可在SIIT后恢复对口服药的敏感性,继续维持原有降糖方案。故对于原先已使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i治疗的患者,SIIT结束后仍可考虑继续使用该三联方案。
临床问题11 使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案时,是否选择其FDC制剂形式?
推荐意见11 FDC制剂可以简化治疗方案并提高治疗依从性。使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案时,推荐选用以下FDC制剂组合形式:二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂、二甲双胍+DPP-4i二联FDC制剂联合SGLT2i、二甲双胍+SGLT2i二联FDC制剂联合DPP-4i[证据级别:A级;推荐强度:强推荐(同意率:100%)]
证据支持 FDC制剂指将不同作用机制的两种或两种以上药物的固定剂量组合成一片药片。其核心优势为:(1)与大剂量单一疗法相比,疗效更佳;(2)与大剂量单一疗法相比,不良事件风险更低;(3)简化用药方案;(4)提高治疗依从性;(5)克服临床惰性,特别是针对联合治疗延迟的患者;(6)具有成本效益优势,减少经济负担。其可能局限性为:(1)单个成分的剂量调整灵活性受限;(2)难以将不良事件归咎于特定成分。在临床实践中应仔细考虑这些优势和局限性,以确保安全有效地使用FDC制剂 [ 87 ] 。
FDC制剂上市前需通过生物等效性试验证实其与各单方制剂自由联合方案的等效性 [ 88 ] 。二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂已被证实与自由联合方案均具有生物等效性 [ 89 , 90 ] 。目前中国已上市的二甲双胍+DPP-4i、二甲双胍+SGLT2i、二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i的FDC制剂见 表4 。
既往3项关键3期临床试验证实,对于二甲双胍单药控制不佳(HbA 1c 8.0%~11.0%)的T2DM患者,与二甲双胍+DPP-4i/SGLT2i二联方案相比,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂可提高降糖效果:二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂治疗第16周HbA 1c降幅(1.45%~1.73%)高于二甲双胍+DPP-4i二联FDC制剂(1.00%~1.33%)和二甲双胍+DPP-4i自由联合方案(1.28%),HbA 1c<7%达标率(38.5%~54%)也高于二联FDC制剂(29.9%)和自由联合方案(12.8%) [ 43 , 44 , 45 ] 。一项前瞻性、单队列、Ⅳ期研究共纳入215例二甲双胍+DPP-4i/SGLT2i二联治疗疗效不佳(HbA 1c≥8%)的T2DM患者,评估二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂的有效性和安全性,结果显示,治疗第24周,HbA 1c较基线下降2.0%,HbA 1c<7%达标率为45.1% [ 91 ] 。此外,二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联FDC制剂在上述临床试验中安全性良好,没有药物相关严重不良事件或严重低血糖事件发生。
研究表明,血糖控制效果与口服降糖药物的治疗依从性相关,治疗依从性每增加10%可降低HbA 1c约0.1% [ 92 ] 。目前已有大量研究证实,FDC制剂对药物依从性有积极影响,有望改善血糖控制效果,进而降低糖尿病并发症风险和减轻经济负担。一项针对2017至2020年德国T2DM患者的管理数据分析显示,尽管FDC制剂在短期内增加了糖尿病特异性药物费用支出,但这一增长并未导致总医疗成本支出的显著增加。从患者视角来看,FDC制剂治疗可能是更优选择,因为其显著降低了自付费用 [ 93 ] 。降糖药物支出增加的潜在原因可能是患者依从性提高或自付费用转移至支付方 [ 93 ] 。另外,数项基于美国或意大利的处方索赔数据研究结果普遍支持FDC制剂相较于自由剂量组合在降低总体医疗成本和糖尿病相关成本方面的优势 [ 93 ] 。当前的经济效益研究主要来源欧美国家,尚缺乏针对中国T2DM患者的FDC制剂经济效益证据,尤其是以二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i为核心的三联或二联FDC制剂的成本效益分析。
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案注意事项
一、安全性与禁忌证
二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案的整体不良反应发生率与二甲双胍单药或二甲双胍+DPP-4i/SGLT2i二联方案相当,极少出现严重低血糖,且各组分药代动力学特性互不影响。
对二甲双胍、DPP-4i或SGLT2i任一成分存在禁忌证者,严格禁止使用该三联方案(包括FDC制剂)。其中二甲双胍常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振等胃肠道反应,多数患者可自行缓解。二甲双胍禁止用于存在严重肝、肾功能不全;严重感染或外伤、外科大手术、低血压和缺氧;未纠正的维生素B12、叶酸缺乏;酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等急性代谢性酸中毒;急性或失代偿性心力衰竭(heart failure,HF)等情况。
DPP-4i常见不良反应为上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛。严重超敏反应(如血管性水肿、剥脱性皮损害等)和大疱性类天疱疮偶有临床报道,用药期间需警惕。若怀疑患者出现胰腺炎,应停止使用。此外,对有HF危险因素的患者,沙格列汀可能增加HF住院的风险,使用沙格列汀治疗期间应密切监测心功能,如出现HF,应停用含沙格列汀的三联方案。
SGLT2i常见不良反应为泌尿生殖系统感染和血容量不足。用药期间建议患者适当增加饮水量、注意会阴部清洁,出现泌尿生殖系统感染时需暂停用药。血容量不足和血压偏低的患者应谨慎使用。血糖正常性酮症酸中毒虽罕见,但生酮饮食的患者需高度警惕,发生代谢性酸中毒(包括糖尿病酮症酸中毒)时,应避免使用。
二、特殊人群的应用
1.肝功能不全者:肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力。当血清转氨酶超过正常上限值的3倍或伴有严重肝功能不全时,不推荐使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i。在轻、中度肝功能受损的患者中使用该三联方案的剂量调整方法见 表5 。需依据肝功能调整单组分剂量时,不适合使用FDC制剂。
2.肾功能不全者:治疗前建议先评估肾功能,肾功能正常者每年至少检查1次肾功能,肾功能下降并趋于中度肾功能不全者,建议每年检查2~4次肾功能。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 ml·min -1·(1.73 m 2) -1时,无需调整剂量;45 ml·min -1·(1.73 m 2) -1≤eGFR<60 ml·min -1·(1.73 m 2) -1时,二甲双胍及部分种类DPP-4i、SGLT2i需调整剂量;eGFR<45 ml·min -1·(1.73 m 2) -1时禁止使用( 表5 )。需依据肾功能调整单组分剂量时,不适合使用FDC制剂。
3.老年患者:《中国老年糖尿病诊疗指南(2024版)》将二甲双胍、DPP-4i和SGLT2i列为老年T2DM患者的一级推荐降糖药物 [ 94 ] 。SGLT2i是合并ASCVD或高危因素、HF和(或)慢性肾脏病的老年T2DM患者的首选用药 [ 94 ] 。老年糖尿病患者常伴多病共存,多重用药(同时使用≥5种药物)较为常见,易增加药物相互作用风险,影响降糖效果并增加低血糖风险。老年患者低血糖感知和耐受性较差,应优先使用低血糖风险较小的降糖方案(例如二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i),同时选择简便、依从性高的药物(例如FDC制剂),以降低多重用药相关风险。此外,二甲双胍可能增加老年糖尿病患者维生素B12缺乏风险,老年患者使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i期间应定期监测维生素B12水平 [ 95 ] 。
4.体重过低者:SGLT2i具有中等强度的减重作用。因此,体重过低者(BMI<18.5 kg/m 2)应谨慎使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i(包括FDC制剂)治疗。
5.其他特殊人群:尚缺乏妊娠期/哺乳期妇女、18岁以下儿童和青少年患者中二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i(包括FDC制剂)治疗相关临床数据,建议上述人群慎用。饮酒期间使用二甲双胍或SGLT2i可能增加酮症酸中毒风险,酗酒者应避免使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i。
三、其他注意事项

围手术期使用SGLT2i有正常血糖的酮症酸中毒发生风险,建议术前3~4 d停用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i(包括FDC制剂)治疗,术后经评估患者恢复进食且肾功能稳定后可重启术前用药方案( 表5 )。此外,对于需接受血管内碘对比剂检查的患者,因对比剂肾病可能增加二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒风险,应在造影前停用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i(包括FDC制剂)治疗,检查后至少48 h且肾功能稳定后方可恢复用药。
总结与展望
T2DM的病理生理机制复杂,临床实践中实现长期持久的血糖控制仍面临挑战。当前治疗理念更倾向于“追求治疗成功”的主动策略,即通过多药联合、早期联合干预实现血糖持久达标、代谢综合获益及远期并发症风险降低。本共识推荐将二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案作为覆盖T2DM全程管理的重要选择,其适用场景包括:新诊断患者(尤其基线HbA 1c较高者)的早期强化治疗、单药或二联治疗未达标患者的优化升级、高剂量二甲双胍不耐受患者的替代治疗、胰岛素强化治疗后的序贯简化治疗,以及其他联合方案未达标患者的转换治疗( 附录1 , 附录2 ;扫描本文首页二维码可查阅)。此外,FDC制剂可整合多重病理生理机制、简化用药方案和提高治疗依从性,已成为糖尿病管理的重要趋势。然而,FDC制剂在中国人群中的卫生经济学价值仍待明确,需基于本土流行病学特征和医疗支付体系开展研究,为政策制定与临床决策提供依据。未来仍需进一步探索该三联方案的长期心血管和肾脏结局获益、精准适用人群,以及对认知功能、非酒精性脂肪性肝病等新兴结局的影响。临床实践中,医师应在综合评估患者特征、获益与风险及治疗偏好的基础上选择二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联方案,以实现患者治疗获益最大化。
共识指导专家:
郭立新 北
肖新华 北京协和医院
周智广 中南大学湘雅二医院
共识执笔者:
于 淼 北京协和医院
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徐 春 中国人民解放军总医院第三医学中心
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郭立新 北
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王 彤 中国人民解放军第三〇五医院
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康德英 四川大学华西医院 中国循证医学中心
张晓冬 中华糖尿病杂志编辑部
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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