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今天聊聊启函QN-139b 和邦耀TyU19这两款通用型细胞治疗候选药物。
启函QN-139b是其开发的诱导多能干细胞（iPSC）来源的通用型双靶点CAR-NK细胞产品，
而邦耀TyU19是通过邦耀生物专有TyUCell通用型细胞平台所开发的同种异体CD19靶向CAR-T疗法产品。
那么，把这两个产品放到一起来比较颇有点“关公战秦琼”的意思。
2024年7月邦耀生物（BRL Medicine）宣布其所开发的新一代同种异体通用型CAR-T疗法TyU19与上海长征医院徐沪济教授临床团队合作用于治疗自身免疫疾病的研究成果发布于国际顶级学术期刊《细胞》上。
分析显示，TyU19能够在两周内使得3名难治性自身免疫疾病患者的B细胞耗竭，并逆转了两名弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者体内器官的大面积纤维化损伤。
2025年6月24日，杭州启函生物科技有限公司（以下简称“启函生物”）宣布，其开发的诱导多能干细胞（iPSC）来源的通用型双靶点CAR-NK细胞产品（QN-139b），与上海长征医院徐沪济教授临床团队合作在治疗难治性系统性硬化症（SSc）方面的临床结果已在国际顶级学术期刊《Cell》上发表。
分析显示，患者的病理性B细胞被清除，炎症和纤维化得到了抑制，受累皮肤中的浸润淋巴细胞被清除，皮肤微血管发生重构，QN-139b成功诱导患者实现免疫重置。
适应症非常类似（文章中其实都算dcSSC，只不过启函的患者加了个难治），都是Cell，且都是一个临床团队。
虽说一个是CAR-NK一个是CAR-T，这么特别的缘分有必要把这两个项目比较一下看看。
邦耀TyU19使用CRISPR-Cas9系统，敲除B2M、CIITA、TRAC基因，进而减少宿主T细胞对CAR-T细胞的识别，从而降低免疫排斥（GVHD）的风险。
敲除了HLA-A和HLA-B基因，使CAR-T细胞能够更好地逃避免疫系统的清除。
同时保留了HLA-C、HLA-E和HLA-G基因，它们可以与NK细胞上的抑制性受体结合，从而抑制NK细胞的激活，减少CAR-T细胞被宿主NK细胞清除的风险。
通过慢病毒载体表达CD19嵌合抗原受体和PD-L1胞外域。
启函QN-139b使用Cytosine Base Editor（CBE）胞嘧啶编辑敲除B2M、CIITA基因，进而减少宿主T细胞对CAR-T细胞的识别，从而降低免疫排斥（GVHD）的风险。
使用CBE敲除CD16基因，并使用CRISPR/Cas9系统敲入HLA-E和HLA-G基因，使CAR-NK细胞能够更好地逃避免疫系统的清除。
使用CRISPR/Cas9系统，敲入了IL-2RF（白介素-2受体融合蛋白），以增强CAR-NK细胞的激活和持久性，且敲入tEGFR（截短型表皮生长因子受体）作为安全开关。
tEGFR的作用是所谓的kill-switch，一旦失控可以使用靶向EGFR的药物迅速清除体内的CAR-NK细胞。
总结见上图，简单的说，启函的QN-139b修饰更为复杂。
邦耀这个案例，一共2名患有严重系统性硬化症的受试者。
在接受TyU19细胞治疗后，所有患者的CRISS评分在几个月内得到显著提高。
且在皮肤纤维化方面，2名患者修改后的Rodnan皮肤评分（mRSS）均显著下降。
此外，患者的重要器官纤维化损伤也均得到了逆转，并在6个月的监测期内持续改善。
启函案例仅有一名患者，于2024年8月4日首次接受QN-139b治疗。
经过6个月的随访，QN-139b的整体安全性良好，患者没有特别的不适主诉。
在临床评估中，患者主诉整体疾病明显改善，客观表现为自身抗体显著下降、补体恢复正常，mRSS评分显著降低，ACR-CRISS评分明显改善。
进一步分析显示，患者的病理性B细胞被清除，炎症和纤维化得到了抑制，受累皮肤中的浸润淋巴细胞被清除，皮肤微血管发生重构，QN-139b成功诱导患者实现免疫重置。
为了方便对比，我把两个研究中一些相同的指标进行了整理。
可以看到两个研究中患者在用药后的表现大部分是类似的，当然，这两个研究都是样本较少，疗效还需要进一步观察。
“请问这个不需要经过三期临床就可以直接用于人体么？”
第一，在中国，提交IND申请获得默示许可后即可启动人体临床试验。
也就是说，到了临床阶段就都是要“上人”的，不管是哪一期。
粗略的说，I期临床是验证候选药物的安全性为主要目的，II期验证有效性并进一步探索安全性，III期是大规模验证候选药物的安全性和有效性。
第二，并不是所有的药都需要经过I/II/III三期临床方可上市。
新药在上市前一般需要经过I/II/III期临床，但不绝对。
有些临床急需、疗效明确、患者较少的药物，无需经过III期临床也可以上市。
比如，微芯生物西达本胺就是我国首个II期临床做完就上市的药物。
比如，Sarepta治疗杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的产品Elevidys就没有达到首要临床试验终点，即说人话就是疗效一般或者直白点疗效不好。
球首款用于治疗SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症，也就是蔡磊得的那个）的药物来自Biogen的托夫生（Tofersen）III期临床也失败了，然而FDA和NMPA都批准了他的上市。
当然，Elevidys引起的两例患者死亡事件就是另外的故事了。
不过，说个扎心的事实，即便有死亡的风险且Elevidys一针320万美元，依然有患者愿意冒险。
比如，托夫生的疗效存疑，但是不幸的是就这么一款药，由于ALS亚型太多，蔡磊并不适用这款药。
也有一些情况，可以绕过常规临床获批而直接给患者使用研发中的药物。
IIT 是”Investigator-Initiated Trial” 的缩写，中文是“研究者发起的研究”或“研究者发起临床研究”。
它是指由医疗机构的研究人员（如医生、护士、药师等）发起，不以新药或医疗器械注册为目的，而是在医疗机构内开展的临床研究。
CUP，compassionate use program也就是同情用药。
它是指同情用药是允许医疗需求尚未满足的患者使用未批准上市的药物。 中国同情用药适用于患有危及生命、无有效治疗手段的危重患者，先由患者自愿向所在医疗机构提出申请，再由国家药品监督管理局药品审评中心对患者同情用药的申请作出科学、合理的审查、许可及监督。
她在16岁时首次出现雷诺现象…尽管肺部正常，但三年前通过胸部CT检测发现间质性肺病（ILD）…尽管多年来接受了多种治疗…但她的病情依然恶化。
这两个案例都显示出同种异体的现货型细胞疗法产品在自体免疫性疾病领域的巨大潜力，特别对于启函来说，意义重大。
在此之前，启函被人所熟知的还是其异种器官移植…坊间（起始是我）戏称的“高科技养猪”。
对于通用型细胞治疗公司最近有个“好消息”，那就是美国禁止人类细胞运到中国进行改造。
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相关资料：注1：https:///10.1016/j.cell.2024.06.027注2：https:///10.1016/j.cell.2025.05.038
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