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酰胺作为生物活性分子、功能材料和药物中的基本结构单元，在天然产物合成、农药开发、药物发现和先进材料工程中具有不可替代的重要意义。因此，开发高效便捷的酰胺化合物制备方法备受关注。

传统的缩合酰胺化反应、羰基衍生物的相互转化以及催化偶联反应是合成酰胺的有效途径。然而，这些方法通常存在两个局限性：（i）必须使用化学计量的活化剂，会产生大量对环境有影响的化学废弃物；（ii）依赖过渡金属催化剂，存在残留污染风险，从而限制了所得酰胺在制药和先进材料领域的应用。从根本上说，这些策略本质上仍受限于必要的预活化步骤或添加剂（金属/氧化剂）。最近，硼化合物催化体系和酶催化体系已成为有效的替代方法。然而，对酸/水分敏感、成本高、反应条件苛刻以及底物范围窄等局限性阻碍了它们的广泛应用。开发一种条件温和同时减少对环境的废弃物排放的酰胺化反应，是一个符合绿色化学目标的重要机遇。

如何开发创新方法，以易得的原料快速合成高附加值分子，一直是合成与催化化学的核心目标。其中，腈类化合物因其稳定、廉价和易得的特点，成为一类重要的合成砌块。将其通过Ritter反应直接转化为酰胺，是构建这类价值官能团的一种独特而高效的策略。

近日，湖南理工学院熊碧权教授、朱龙志博士及湖南大学邱仁华教授合作报道了一种新型无金属介导的酰胺合成策略（图1C）。该策略利用亚磷酸三苯酯催化烯丙醇与腈的Ritter酰胺化反应，成功实现了酰胺键的构建。此方法创新性地规避了强酸、过渡金属催化剂、以及酰氯等有毒有害试剂的使用，显著降低了环境负担与制造成本，为绿色合成酰胺类化合物提供了具有发展前景的新路径，符合当前可持续化学的发展理念。相关研究成果在线发表于Green Chemistry（DOI：10.1039/D5GC03351A）。

图1 酰胺化的合成方案（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以1,1-二苯基2-烯-1-醇（1a）和乙腈（2a）为模型底物，对催化剂、溶剂、温度等影响反应的因素进行筛选，确定了反应的优化条件为：1a（0.1 mmol），催化剂P(OPh)₃（20 mol%），溶剂MeCN（3 mL）,在100 ℃条件下反应12 h（图2）。

图2 反应条件筛选（图片来源：Green Chem.）

在此基础上，作者对芳基和烷基烯丙醇类底物进行了普适性考察（图3）。不论是苯环上不同位置连接拉电子基团（如：F、Br、Cl等），还是连接供电子基团（如：Me、OMe等），烯丙醇类底物均能顺利地进行反应，具有良好的反应耐受性。值得注意的是，具有刚性环状结构、二烷基烯丙醇与天然存在的萜烯醇芳樟醇linalool作为原料时，也能够进行有效的转化。

图3 烯丙醇类底物拓展（图片来源：Green Chem.）

随后，作者对腈类底物的适用范围进行了探究（图4）。丙烯腈（2b）在该转化体系中展现出优异的兼容性，能与多种烯丙醇高效反应。其产物分子中的末端烯键为进一步的官能团化及复杂分子的构建提供了关键抓手。此外，芳香腈如3-甲基苯甲腈（2c）也能顺利参与反应，证明了该方法的普适性。

图4 腈类底物拓展（图片来源：Green Chem.）

为验证反应的实用价值，作者成功进行了克级规模实验与后续合成转化（图5）。首先，将底物1a 和1l 分别放大至5 mmol规模，均顺利实现了克级制备。经过简单纯化，分别以72%和62%的收率得到产物 3a (0.9 g) 和 3l (1.02 g)。产物展现出优异的衍生化能力：3a 经劳森试剂处理，可以88%的产率转化为硫代酰胺 5a；3a酰胺氮位点也能发生选择性亲核取代反应，生成化合物5b。此外，3l 分子中的溴原子可顺利参与Suzuki偶联反应，以90%的产率获得联芳基产物 5c。这些转化凸显了该方法在构建复杂分子方面的巨大潜力。

图5 反应放大及官能团转化（图片来源：Green Chem.）

随后，作者进行了一系列控制实验，以探究反应的可能途径。首先，将2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（TEMPO）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）和1,1-二苯乙烯（DPE）等自由基捕获剂引入反应体系（图6A）。反应仍能进行，但3a的产率显著较低，通过气相色谱-质谱联用（GC-MS）未检测到捕获的分子片段。此外，在空气氛围下反应效率显著降低，这表明该过程不需要一个氧化环境。GC-MS分析进一步显示，亚磷酸三苯酯催化剂意外氧化成了催化惰性的磷酸三苯酯（图S1-S3）。对于DPE，其富电子的烯烃结构可能会与乙腈（2a）竞争，通过与活性物种偶联形成1,1,5,5-四苯基-1,4-戊二烯（8b）（Scheme S2），使中间体偏离酰胺化反应。这些实验结果表明，自由基捕获剂可能通过其氧化性质或竞争性副反应抑制了反应，这意味着自由基中间体不太可能参与该反应过程。

此外，考虑到在当前反应条件下，腈可能会水解为酰胺，作者以乙酰胺（5d）为底物进行了验证（图6B）。结果表明，无论是否存在磷催化剂，均无法生成目标产物3a，这表明反应途径可能不涉及腈水解为酰胺的过程。为进一步研究水在反应体系中的作用，作者使用无水乙腈并加入氧化钙作为干燥剂。在该条件下未检测到目标化合物3a（图6C）。当使用水–¹⁸O（H₂¹⁸O，5e）作为反应物时，检测到了标记有¹⁸O的酰胺产物3a’（图6D）。这些实验证明了水在反应中的关键作用。随后，使用在苯环上带有对位供电子甲氧基（1c）和吸电子氟（1d）取代基的二芳基烯丙醇进行了竞争实验（图6E）。结果显示，供电子取代的烯丙醇（3c）具有更好的反应活性。通过分步实验与³¹P核磁共振波谱对反应进行系统监测表明，在所述条件下使用乙腈和亚磷酸三苯酯可选择性地得到化合物6a（图6F）。为阐明6a的催化作用，在标准反应条件下用其替代亚磷酸三苯酯，得到目标产物3a，产率为89%。这一关键的对照实验表明6a可能是催化循环中的关键中间体。最后，作者开展了乙腈和氘代乙腈之间的分子间竞争反应，结果表明KIE（KH/KD）常数为1.0，表明乙腈甲基可能并没有参与反应的决速步骤（图6-G）。

图6 控制实验（图片来源：Green Chem.）

基于上述对照实验和文献，作者提出了一个合理的反应途径。起初，亚磷酸三苯酯与水发生水解反应，生成亚磷酸二苯酯（6a）。6a与烯丙醇1a之间可能存在的氢键作用促进了脱水反应，生成烯丙基碳正离子B和中间体B’。随后，乙腈对碳正离子B进行亲核进攻，形成腈鎓离子中间体C和C’。最后，C’与水发生水合反应生成目标化合物3a，同时使活性中间体6a再生，从而完成催化循环。

图7 反应机理（图片来源：Green Chem.）

该策略为首个无需金属和氧化剂参与、由亚磷酸三苯酯催化的烯丙醇类化合物的Ritter 型酰胺化反应。该方法可在温和条件下，以100%的原子经济性，使多种烯丙醇和腈类化合物发生反应来合成酰胺，展现出克级规模制备的可行性和合成的多样性。机理研究通过控制实验揭示了一条由碳正离子介导的反应途径。这项工作通过建立一种可持续的有机催化模式来形成碳-氮键，推动了 Ritter 反应方法学的发展。操作简便且具备衍生化能力，使该策略成为构建结构复杂酰胺的实用平台。

湖南理工学院朱龙志博士为该工作第一作者兼通讯作者，湖南理工学院熊碧权教授、湖南大学邱仁华教授为共同通讯作者。该工作得到湖南省教育厅科学研究基金、湖南省自然科学基金、国家自然科学基金及岳麓山中心产业创新基金的大力支持。

朱龙志博士，湖南理工学院硕士研究生导师，深圳市海外高层次人才、岳阳市高层次人才、驻岳阳绿色化工高新区科技特派专家。研究领域主要集中于有机磷/硫化学与精细化学品的绿色合成。以第一作者或通讯作者在Green Chem., Chin. J. Chem., Org. Lett., Org. Chem. Front., Top. Curr. Chem., Adv. Catal. Synth., J. Org. Chem.等国际知名期刊上发表SCI论文30余篇，申请中国发明专利多项。

熊碧权博士，湖南理工学院教授，湖南省青年骨干教师培养对象，岳阳市巴陵青年英才，香港理工大学兼职研究员。主要研究领域：1、有机磷化学；2、工业催化；3、精细有机化工。先后获得国家自然科学基金青年项目1项，湖南省教育厅研究项目3项，湖南省自然科学基金研究项目2项等资助，2021年获评“湖南省第二届优秀研究生导师”，以第一作者和通讯作者在ACS Catal., Green Chem., Chin. J. Chem., Org. Chem. Front., Org. Lett., Top. Curr. Chem., Adv. Catal. Synth., J. Org. Chem.等国际知名期刊上发表SCI论文55篇，以第一发明人获授权中国发明专利26项。

邱仁华博士，湖南大学教授，博士生导师。主要研究领域：1、新型有机铋、锑化合物的设计、合成及其在有机化工中的应用研究；2、饱和碳化合物的合成与应用：3、锂、钠离子电池负极材料。目前已发表SCI研究论文150余篇；申请发明专利100余件（已授权63项，已转化5项）；2016年入选湖湘青年英才支持计划，获得湖南省自然科学一等奖两次（2/5，5/5）、湖南省石油化工优秀工程师（2016）、湖南省优秀博士论文奖（2014）、湖南省青年化学化工奖（2012）、日本学术振兴会JSPS Fellowship（2012）以及学术会议优秀墙报奖等奖励10余次。