第一部分：【结构及营养代谢】
水飞蓟素是从水飞蓟植物（S. marianum）的干燥种子和果实中提取的。自公元一世纪以来，水飞蓟在欧洲就被用于药用。希腊医生和植物学家迪奥斯科里德斯（公元40-90年）的著作中提到了它的药用特性，他推荐作为蛇咬伤的治疗方法。 16世纪的英国草药学家尼古拉斯·库尔佩珀（Nicholas Culpeper）推荐使用水飞蓟来治疗黄疸和排结石。到19世纪，德国科学家约翰内斯·戈特弗里德·拉德马赫（Johannes Gottfried Rademacher）已经证明，水飞蓟种子的提取物或“酊剂”对治疗肝脏疾病患者有益。
水飞蓟提取物水飞蓟素是植物来源化合物的复杂混合物，主要由黄酮木脂素、类黄酮（紫杉叶素、槲皮素）和多酚分子组成。众所周知，这些化合物除了具有其他几种生物学特性外，还具有抗氧化剂。水飞蓟素中的四种主要黄酮醇素异构体是水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟素和硅烷素，但其中最普遍和生物活性的是水飞蓟宾（也称为水飞蓟宾）。大约50-60%的水飞蓟素复合物是水飞蓟宾，其他黄酮醇聚糖异构体约占35%：水飞蓟素（~20%）、硅地胺素（~10%）和异水飞蓟滨（~5%）。
水飞蓟宾是一种多酚类黄酮类抗氧剂，分子式为C25H22O10分子量为482.44 g/mol。水飞蓟素本身是两种非对映异构体水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的混合物，其摩尔比大致等摩尔（图1）。1）。它在肝脏中经历 I 期和 II 期生物转化。在II期，已经观察到多种偶联反应，包括葡萄糖醛酸苷和硫酸葡萄糖醛酸衍生物的形成。
飞蓟素于1968年由慕尼黑大学的德国科学家首次分离出来，随后由德国草药制造商Madaus描述并申请专利，作为“对抗肝脏疾病”的特异性治疗方法。水飞蓟素的第一个商业制剂是由Rottapharm/Madaus（德国科隆）开发的，符合欧洲药典01/2005“水飞蓟果实”下报告的分析规范。它在欧洲、亚洲、美洲、非洲和澳大利亚的许多国家被注册为肝病药物。不同的形式，包括胶囊和片剂，有不同的剂量;推荐的每日剂量（取决于所使用的商业配方）在420至600毫克之间，大多数临床试验都是以140毫克的剂量每天三次进行的。
粗水飞蓟素提取物具有亲脂性，不易溶于水，因此摄入后仅约20-50%从胃肠道吸收。 出于这个原因，制剂科学家一直在努力提高水飞蓟素制剂的口服生物利用度和溶解度，但市售的含水飞蓟素的产品在活性成分水飞蓟宾的含量、溶出度和口服生物利用度方面存在显着差异。1995 年，Rottapharm/Madaus 发明了一种共沉淀处理方法，该方法生产出高质量的水飞蓟素（纯度为 90-96%，约 60% 的含量为水飞蓟宾），并具有增强的溶出度（> 90% 的水飞蓟滨由共沉淀物释放）;这种先进的加工方法随后于2014年获得专利，商品名为Eurosil 85® 。大多数已发表的关于水飞蓟素的临床研究都使用了这种标准化的药物制剂。
使用Eurosil 85®提取法提取的水飞蓟素配方含有60%的水飞蓟宾，生物溶解度高达85%。因此，市售的水飞蓟素胶囊，每日剂量为3粒，可提供420mg水飞蓟素，相当于250mg水飞蓟宾。
来自这种特定口服制剂的水飞蓟素被迅速吸收;口服后约2-4小时达到水飞蓟宾的血浆峰值浓度，其血浆半衰期约为6小时。已经确定，3%-7%的口服水飞蓟宾以不变的形式在尿液中排泄。胃肠道吸收后，水飞蓟宾和水飞蓟素的其他成分在肝细胞中通过I期和II期生物转化反应迅速代谢，并经历广泛的肠肝循环：约80%的水飞蓟宾以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐与胆汁结合物的形式排出体外。 假设20-40%的胆汁水飞蓟宾被回收，而其余部分通过粪便排泄。
分别通过Caco-2细胞通透性研究以及人原代肝细胞和人肝微粒体研究，评估水飞蓟素的药物-药物相互作用以及细胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）的诱导或抑制作用。在超治疗浓度（1μmol/l）下，CYP450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9和2E1的抑制作用可以忽略不计，对CYP 3A4的抑制作用<20%，对CYP 2C19和2D6的抑制作用<40%）。由于水飞蓟宾的治疗浓度为~0.2μmol/l，因此水飞蓟素在标准剂量下不太可能引起肝脏药物相互作用。健康志愿者的试验结果和/或临床试验表明，水飞蓟不影响CYP 1A2、2C9、2D6、2E1、3A4或3A5。两项多剂量药代动力学研究显示，水飞蓟素（160-450mg，每8小时一次）并未降低CYP 3A4底物茚地那韦的水平。然而，由于我们在这一领域的了解尚不完整，应建议服用水飞蓟素和CYP450酶底物的患者注意药物相互作用的迹象。
由于水飞蓟素已被证明可降低糖尿病患者升高的血糖和血红蛋白A1c水平，因此理论上，服用抗糖尿病药物的患者有可能增加低血糖的风险。然而，没有记录在案的低血糖症，也没有这种累加效应的临床证据。基于实验室/动物研究的其他理论药物与水飞蓟素的相互作用包括雌激素治疗的推断（在动物研究中，水飞蓟素与雌激素受体β结合）、葡萄糖醛酸类药物的清除率降低（在实验室研究中，水飞蓟抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶）和增加P-糖蛋白底物的吸收（在体外，水飞蓟可抑制P-糖蛋白活性）.水飞蓟素和水飞蓟宾有可能与他汀类药物相互作用;在体外，它们抑制转运多肽1B1（将他汀类药物转运到肝脏）和乳腺癌抗性蛋白（将他汀类药物从肝脏转运到胆汁）。然而，一项针对健康男性的研究显示，水飞蓟素（140mg，一日3次）并未改变单次10mg剂量瑞舒伐他汀的药代动力学。一项针对肝功能受损肾移植患者的试验显示，水飞蓟素降低了免疫抑制剂西罗莫司的表观清除率。
● 抗氧化特性
活性氧（ROS）的产生是肝脏中各种基本生化反应的自然结果，主要与解毒过程有关。暴露于高浓度毒素（例如酒精、肝毒性药物）或游离脂肪酸的强烈氧化（即胰岛素抵抗）会导致 ROS 的异常产生;内源性抗氧化剂也可能耗尽。例如，人们普遍认为乙醇可促进多种细胞类型中各种自由基的形成，包括肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞和浸润性炎性白细胞。随之而来的失衡，以及内源性抗氧化剂未中和的ROS的持续存在，会产生一种称为“氧化应激”的疾病，这与包括肝纤维化在内的多种肝脏疾病的发病机制有关。
在体外，水飞蓟宾被发现是ROS的有效清除剂，如羟基和过氧阴离子以及次氯酸，存在于各种模型系统中，如大鼠肝微粒体，以及人血小板、白细胞、内皮细胞、红细胞和成纤维细胞。此外，用水飞蓟宾处理后，分离的Kupffer细胞中的超氧阴离子自由基和一氧化氮受到抑制（浓度为80μmol/l，抑制率为50%）。
水飞蓟素可能通过增加其生物合成的底物可用性（即半胱氨酸）来增强肝脏中谷胱甘肽的产生，从而有助于增强其在肝组织中的抗氧化能力。
水飞蓟素通过多种机制保护肝细胞。首先，它通过抑制脂质过氧化来稳定膜通透性，从而帮助肝脏维持其自身保护性抗氧化剂谷胱甘肽的水平。水飞蓟素还可以防止各种有毒化学物质（如四氯化碳）的伤害，例如，通过α阻断肝核因子κB（NFκB）激活。 水飞蓟素能够通过阻断肝细胞表面的有机离子摄取转运蛋白来减少细胞对异源性物质（包括蘑菇毒物）的摄取。它还抑制TNF-α的表达，例如，当由有毒蘑菇中的α-鹅膏素毒素诱导时。水飞蓟宾的保肝特性被广泛归因于这些抗氧化活性。
● 抗炎特性
慢性炎症与进行性肝纤维化和肝硬化的发展有关，氧化应激可能是各种肝脏疾病中肝脏炎症发生和进展的共同潜在机制。NF-κB是炎症反应的重要转录调节因子，在调节肝脏炎症信号通路中起着重要作用。此外，NF-κB在几乎所有慢性肝病中都被激活，包括AFLD 、NAFLD 、病毒性肝炎和胆汁性肝病。 越来越多的证据表明，水飞蓟素对炎症介质（如 NF-κB 和炎性代谢物（例如前列腺素 E2 [PGE））具有整体抑制作用和白三烯4[（英语：LTB）4]) 。
Kupffer细胞是常驻的肝巨噬细胞，似乎通过炎症介质的表达和分泌参与先天免疫反应和宿主防御。在分离的大鼠Kupffer细胞中，水飞蓟素对PGE的抑制作用较弱形成但强烈抑制LTB4即使在低浓度（15μmol/l）下也能形成。这种对LTB的选择性抑制4Kupffer细胞和可能的其他细胞类型的形成可能解释了水飞蓟素的抗炎潜力。
●抗纤维化作用
水飞蓟素在动物和体外模型中显示出抗纤维化作用。肝纤维化是由慢性肝组织损伤引起的，其特征是肝星状细胞（HSC）的激活，HSC是一种肝脏特异性的周细胞类型。活化的造血干细胞发育成肌成纤维细胞，肌成纤维负责胶原纤维的沉积，导致肝硬化。在人肝纤维发生的体外模型中，水飞蓟宾通过剂量依赖性地抑制生长因子诱导的活化人造血干细胞中前胶原的产生而显示出抗纤维化特性。
水飞蓟素的抗纤维化作用也已在接受长期酒精治疗的非人灵长类动物的酒精诱导肝纤维化的动物模型中得到证实。在这项研究中，狒狒在营养充足的饮食中喂食酒精（每日卡路里的 50%）长达 3 年，这导致肝活检样本中 I 型胶原蛋白的增加。结果显示，同时施用水飞蓟素可显著降低酒精诱导的I型肝胶原蛋白的增加（图2）。
●胰岛素抵抗的调节
胰岛素抵抗被广泛认为是NAFLD发病机制的关键机制。在NAFLD大鼠模型中，水飞蓟宾通过减少内脏肥胖、增强脂肪分解和抑制糖异生来改善胰岛素抵抗。
第二部分:【与疾病关系】
一、肝病
1.肝硬化/酒精相关性肝病
脂肪肝（FLD）是由肝脏中多余的脂肪堆积引起的，这可能导致许多人患上严重的肝病。在过量饮酒的个体中，酒精性脂肪性肝病（AFLD）是酒精相关肝病的最早阶段。 水飞蓟素已在肝硬化和/或酒精相关性肝病患者的多项临床研究中进行了研究（表 1）。其中6项临床试验纳入肝硬化患者（主要与酒精相关）。4项研究评估了水飞蓟素对死亡率等临床结局的影响，其中2项研究将生存期作为主要临床终点。 水飞蓟素在这些研究中的影响如表2所示，Ferenci等人的研究显示对死亡率有显著影响。这是一项双盲、前瞻性、随机研究，旨在确定水飞蓟素（Eurosil 85®衍生制剂）对肝硬化患者结局的影响。在 170 例肝硬化患者中，87 例接受水飞蓟素 420 mg/天（酒精性：47 例，非酒精性：40 例）治疗，83 例接受安慰剂（酒精性：45 例，非酒精性：38 例）至少 24 个月，中位观察期为 41 个月。在安慰剂组中，有32/39例与肝脏相关的死亡，而在水飞蓟素组中，有16/28例患者死亡与肝病有关。本研究显示，水飞蓟素接受组的4年生存率显著高于安慰剂组（58% vs. 39%）（P=0.036。亚组分析发现，治疗可降低酒精性肝硬化患者（P=0.01）和轻度肝硬化患者（根据Child-Turcotte标准的A级疾病）的死亡率（P=0.03）。
在Pares等的另一项类似随机对照试验中，研究了接受特定Eurosil 85®衍生的水飞蓟素或安慰剂口服制剂的患者在2年内的生存率。水飞蓟素组的死亡率为14.6%，安慰剂组的死亡率为14.4%（在较短的治疗时间内没有统计学意义）。然而，一项针对诊断为丙型肝炎的患者（29/75例）的亚组分析显示，水飞蓟素组（0/13）未发生死亡，安慰剂组有4/16例患者死亡（P=0.06）。
一项对水飞蓟素临床资料的回顾显示，5项研究中，水飞蓟素组与安慰剂组的肝脏相关死亡率总比值比为0.53（即风险降低47%，95%置信区间为0.33-0.86）。该分析显示，水飞蓟素组患者的肝脏相关累计死亡率为每年4.9%，而安慰剂组患者的肝脏相关死亡率为9.3%/年。本综述还指出，在一项研究中，接受水飞蓟素治疗的患者因肝脏相关并发症需要住院的患者比例低于接受安慰剂的患者比例（10.0% vs. 16.3%，P < 0.01）。因此，在4项以死亡为结局的研究中，有3项研究没有水飞蓟素对生存率的影响，这可能是因为这些试验的根效不足、时间不够长或纳入的重症/晚期患者太多，无法证明对死亡率的影响。 一项针对酒精性和/或病毒性肝病患者试验的Cochrane评价发现，在所有综述试验中，与安慰剂或无干预相比，水飞蓟可显著降低肝脏相关死亡率，但当分析仅限于高质量试验时，则没有显著降低。有必要进行进一步的大规模研究，以阐明水飞蓟素对肝脏相关死亡率的影响。
在肝功能检查中，与安慰剂相比，水飞蓟素的肝酶水平[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）水平]均降低。例如，一项随机研究纳入了97例组织学诊断为酒精滥用所致轻度、急性和亚急性肝病的患者，与安慰剂相比，水飞蓟素治疗4周可显著改善肝功能，ALT和AST水平降低。
几项研究也表明氧化应激参数有所改善。例如，一项针对慢性酒精性肝病患者的双盲安慰剂对照研究表明，用水飞蓟素（Eurosil 85®衍生制剂）治疗6个月可显着恢复抗氧化防御系统，如下所示：红细胞和淋巴细胞的超氧化物歧化酶活性增加，游离SH组血清水平升高，谷胱甘肽过氧化物酶活性增加（图3）。一项为期12个月的随机对照研究纳入了60例胰岛素治疗的酒精性肝硬化糖尿病患者，接受了水飞蓟素600mg/d联合标准治疗或标准治疗（对照组）。Velusi等的这项研究的目的是确定长期水飞蓟素治疗是否能有效降低肝硬化糖尿病患者的脂质过氧化和胰岛素抵抗。结果显示，水飞蓟素可有效中和过量的超氧化物，并减少全身炎症体征（C肽水平）。除了减少膜过氧化外，水飞蓟素还显着降低了糖化血红蛋白和胰岛素需求的水平（图4）。
2. NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎
NAFLD是慢性肝病的另一个主要原因，在没有大量饮酒的情况下，通常与胰岛素抵抗、向心性肥胖、2型糖尿病和血脂异常有关。 由于这些合并症的患病率呈爆炸式增长，NAFLD被认为是全球主要的健康问题，也是西方国家肝病的主要原因，患病率高达33%。在东方国家，NAFLD的患病率也在增加，这反映出这些地区肥胖和肥胖相关疾病的发病率也在增加。
NAFLD包括广泛的疾病，从良性脂肪堆积（单纯性脂肪变性），伴或不伴不同程度的肝脏炎症（脂肪性肝炎），到进行性纤维化，最终导致肝硬化和终末期肝病。 约20%的NAFLD（单纯性脂肪变性）患者会继续发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）。
迄今为止，饮食调整和增加体力活动仍然是NAFLD治疗的主要手段。然而，不幸的是，许多患者发现长期难以改变生活方式。
氧化应激被认为是单纯性脂肪变性进展为NASH的关键致病因素。内源性抗氧化剂可作为ROS的直接清除剂，因此能够延缓或预防氧化应激以及肝细胞损伤的其他参数。谷胱甘肽是最丰富的细胞抗氧化剂，可保护肝细胞免受ROS的毒性作用。 最近的文献强烈表明，用抗氧化剂和其他假定的自由基清除剂治疗有助于改善NASH的生化和组织学参数。
使用维生素E作为抗氧化剂导致了有争议的结果;在两项大型随机临床试验中，它已被研究用于治疗NASH或NAFLD。 与安慰剂相比，维生素E治疗与成年NASH患者的改善率显著升高相关，但剂量非常高（533.6mg/d，持续96周）。长期使用如此高剂量的维生素E引发了对维生素E长期安全性的担忧，尤其是对于尚未进展为NASH的NAFLD患者。目前不推荐在所有NAFLD患者中广泛使用维生素E，应仅限于经活检证实为NASH的非糖尿病患者。
水飞蓟素（Eurosil 85®衍生制剂）已被研究作为NAFLD和NASH的治疗选择（表3）。 Butorova等人的初步研究是在NAFLD或NASH患者中进行的，这些患者仅接受饮食治疗或水飞蓟素治疗2个月。这些结果表明，水飞蓟素能够降低或正常化肝功能参数（转氨酶水平），并改善肝脏解剖结构的超声参数。
另一项研究纳入了NAFLD患者，他们接受3个月的饮食或饮食加用水飞蓟素和维生素E的新配方（水飞蓟素的每日浓度与水飞蓟素-Eurosil 85®相同）。经验证的肝脂肪变性指标（例如脂质积累产物、肝脂肪变性指数）被用作结局参数。结果显示，与安慰剂组相比，接受水飞蓟素/维生素E治疗组的两项指标均有显著改善，生物特征参数（例如腹围、体重指数）也有所改善。这些发现表明，对于单纯性NAFLD患者（标准治疗仅限于饮食和运动），使用水飞蓟素/维生素E作为饮食辅助手段可能比单独饮食更有效，并可能提高患者维持生活方式改变的动力。
由于初步研究显示，当NASH患者以目前批准的剂量为420毫克/天的水飞蓟素商业（Eurosil 85®）制剂治疗时，仅有改善的趋势，因此使用更高剂量的水飞蓟素进行了另一项临床研究。既往的I期研究表明，水飞蓟素在高达2100mg/d的剂量下是安全的，因此在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，选择该剂量治疗活检确诊的NASH患者48周。尽管主要终点没有达到统计学上的显著差异[≥肝活检的NASH和NAFLD活性评分（NAS）较基线改善30%），但水飞蓟素组的患者明显多于安慰剂组，纤维化有可测量的改善（图5））。此外，水飞蓟素组纤维化改善或纤维化消退的患者更多，肝脏硬度的变化有利于水飞蓟素（肝脏硬度变化-0.7 kPa vs. 6.0 kPa），但组间差异不显著。在接受水飞蓟素的组中观察到纤维化的无创标志物（AST与血小板比率指数，纤维化-4评分和NAFLD纤维化评分）的改善，但在接受安慰剂的组中没有观察到改善（图5）。
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3. 药物性肝损伤
众所周知，许多药物经历肝脏代谢，可以直接或通过其活性代谢物诱导肝毒性。正如抗结核药物（anti tuberculosis drugs， ATDs）所观察到的那样，这可能导致发病率或死亡率增加。肝毒性可能需要停止治疗、中断药物和替代药物或调整剂量。在西方社会，药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）仍然是急性肝衰竭的最常见病因。
既往研究报道，某些草药、植物化学物质和食品补充剂可以预防和降低不同药物的肝毒性。
几项试验调查了水飞蓟素预防 ATD 引起的 DILI 的有效性。一项前瞻性多中心试验将患者（N=565）随机分配至ATDs和水飞蓟宾胶囊（70mg，一日3次）或仅接受ATD s。治疗8周后，接受水飞蓟宾治疗的患者和对照组在肝损伤患者（2.2% vs. 2.4%）、诊断为DILI的患者数量（7.2% vs. 9.3%）或因肝损伤和症状而暂停ATD治疗的患者数量（3.25% vs. 6.19%）方面没有显著差异。然而，水飞蓟宾组出现厌食和恶心等肝损伤症状的患者较少（P < 0.05）。相比之下，另一项规模较小的试验（N=55）显示，治疗4周后，水飞蓟素组ATD DILI的发生率为3.7%，安慰剂组为32.1%。与安慰剂相比，水飞蓟素组抗氧化酶超氧化物歧化酶水平的下降也显著降低，作者将肝损伤风险降低归因于超氧化物歧化酶修复。最近的一项荟萃分析，共纳入了来自五项随机对照试验的 1198 名患者 [n = 585（水飞蓟素），n = 613（安慰剂）] 得出结论，水飞蓟素预防性治疗有助于在开始治疗后 4 周显着降低发生 ATD DILI 的风险。此外，水飞蓟素显著改善了接受ATD治疗的患者的肝功能，通过降低ALT、AST和碱性磷酸酶水平来衡量。
德国一项真实世界观察性研究评估了水飞蓟素对可能患有DILI患者的肝功能和生活质量的影响（n=190），商业化（Eurosil 85®）制剂显著改善了肝毒性的体征和症状。患者以 1 至 6 分的 6 点李克特量表对生活质量进行评分（对应于轻度受损至极强受损）。水飞蓟素治疗≥2个月后肝酶水平显著降低;肝脏相关症状和生活质量也有所改善（图6）
用于癌症化疗的药物经常与DILI相关。因此，接受化疗的患者在治疗前需要仔细评估肝功能，以确定最合适的化疗药物选择以及是否需要调整剂量。中国的一项研究发现，接受化疗的急性淋巴细胞或急性髓系白血病患者（n=70）接受Eurosil 85®衍生的水飞蓟素制剂（420mg/d）加甘草酸二铵或单独使用甘草酸二铵。与未接受水飞蓟素治疗的患者相比，水飞蓟素接受者没有DILI或轻度DILI的比例更高（根据1990年巴黎国际共识会议肝损伤分类测量）（图7）。在急性淋巴细胞白血病儿科患者中，还评估了使用基于水飞蓟素的制剂预防和治疗化疗诱发的肝病和治疗（n=50，n=80）。水飞蓟素治疗改善肝酶谱的阳性结果，提供了初步证据，表明尽管研究存在局限性，但水飞蓟素可能是一种安全有效的支持性治疗药物。
4.病毒性肝炎
由于有安全有效的直接抗病毒治疗可用，因此尚未广泛研究水飞蓟素用于该适应症。然而，研究表明，水飞蓟素可能对急性或慢性肝炎患者起到支持治疗的作用。应该注意的是，水飞蓟素被批准用于肝脏支持，而不是用于治疗病毒性肝炎。
在预先计划的分析中，收集了参加大型 HALT-C（丙型肝炎抗病毒肝硬化长期治疗）试验的患者的基线水飞蓟素使用数据;该试验的主要目的是评估长期使用聚乙二醇干扰素α-2A治疗标准治疗失败的晚期纤维化或肝硬化的丙型肝炎患者。在 1.5 年和 3.5 年活检时评估患者的疾病进展（定义为 Ishak 纤维化评分增加≥ 2 分），并随访> 8.65 年的临床结果。在基线时，1049 例患者中有 17% 以前使用过水飞蓟素（中位治疗持续时间 6 个月），16% 仍在使用水飞蓟素（中位持续时间 35 个月）。虽然水飞蓟素的使用对临床结局没有影响，但基线使用/既往使用与肝病组织学进展较少显著相关，目前基线使用水飞蓟素也与活检中肝脏胶原含量显著降低相关。另一项针对慢性丙型肝炎患者的试验显示，177例埃及患者接受了水飞蓟素（125mg）商业制剂（Eurosil 85®）或低剂量复合维生素补充剂，一日3次。在12个月的随访中，两组患者的疲劳和体重减轻症状均较基线有显著改善（P < 0.05），水飞蓟素使用者的呕吐/烧心也有显著改善。虽然不显著，但水飞蓟素接受者黄疸和深色尿的主诉分别从基线时的 5.8% 下降到 7.4% 和 12 个月时的 0% 和 1.4%。两组患者在几乎所有生活质量（quality of life， QOL）评分（使用36项简表健康调查进行评估，修改为包括慢性肝病特异性参数）方面都比基线有显着改善，但水飞蓟素组的社会功能评分和多种维生素组的角色情绪评分除外。由于两组患者均观察到症状和QOL改善，因此它们可能与通常获得这些服务的社区的医疗保健改善（定期护士家访和医疗护理）有关。一项为期8周的随机安慰剂对照研究也评估了水飞蓟素的商业制剂（Eurosil 85®），该试验纳入了急性病毒性肝炎症状（ALT水平>正常上限的2.5）的埃及患者。与安慰剂接受者相比，接受水飞蓟素治疗的患者，深色尿、黄疸和巩膜黄疸等胆道潴留症状的消退速度明显加快，第56天间接胆红素显著降低;其他肝细胞损伤指标的变化在组间差异无统计学意义。
—–相关图谱总结—–
二、糖尿病
糖尿病 （DM） 增加及其相关并发症被认为是一种全球负担。DM是一种进行性代谢紊乱，其特征是慢性持续性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素合成受损，肝葡萄糖输出量升高。水飞蓟素及其成分因其潜在的降血糖作用而被描述为水飞蓟素，积累的实验和临床证据表明，水飞蓟素可以广泛降低血糖水平并促进胰岛素分泌（下表和下图)
链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型的结果表明，水飞蓟素以80mg/kg的剂量口服21天时，可显著降低HbA1c水平和空腹血糖（FBS）水平。水飞蓟素还通过阻碍糖异生和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase， G6Pase）活性来赋予潜在的抗糖尿病活性。
慢性高血糖会破坏线粒体呼吸链并产生氧化损伤，导致糖尿病及其相关并发症的生长和发展。水飞蓟素治疗可阻止脂质过氧化、蛋白质氧化和活性氧（reactive oxygen species， ROS）生成，从而显著防止氧化损伤。Qin等人（2017）观察到，水飞蓟素提取物的生物活性化合物之一水飞蓟素A通过提高Bax和裂解半胱天冬酶-3蛋白水平并下调Bcl-2和前半胱天冬酶-3基因表达，显著保护ROS诱导的INS 1细胞凋亡。除了氧化应激，炎症也是糖尿病进展和并发症的关键因素。炎性细胞因子在控制葡萄糖稳态和胰岛素抵抗方面起着决定性作用。促炎细胞因子（IL-6 和 TNF-α）的任何异常变化都可能降低胰岛素敏感性并导致胰岛素抵抗。相反，这些细胞的浸润可导致胰腺β细胞衰竭。多项研究表明，水飞蓟素治疗可抑制NF-ĸB靶基因水平，从而缓解炎症反应。据观察，水飞蓟素还抑制干扰素-γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-1β诱导的一氧化氮（NO）生成，同时还通过调节NF-κB活性和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路抑制胰腺β细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而阻止胰腺β细胞降解。
Xu 等人（2018 年）的一项实验假设水飞蓟宾可降低 STZ/高脂肪饮食 （HFD） 糖尿病患者的肝葡萄糖产生。此外，还观察到水飞蓟宾还调节十二指肠中胰高血糖素样肽（GLP）-1受体的表达，并激活孤束周围的神经元，通过引发肠-脑-肝轴证明了水飞蓟素的抗糖尿病潜力。Pdx1转录因子被认为直接参与胰腺生长和胰岛素基因表达，Soto等人（2014）进行的研究结果显示，水飞蓟素可提高胰腺切除大鼠的Pdx1和胰岛素基因表达，同时改善β细胞增殖。此外，据报道，水飞蓟素给药会上调NKx6.1基因表达，负责β胰腺细胞的分化、新生和维持。Feng等人（2021）最近的一项研究表明，水飞蓟素可提高肝细胞中SIRT1的表达。此外，这项在体外对HepG2细胞进行的研究证实，水飞蓟素与SIRT1酶结合并增强其活性，从而表明水飞蓟素对胰岛素抵抗和糖异生的有效作用。当使用HEK293T细胞进行体外研究时，水飞蓟素和水飞蓟宾还可以通过上调法尼基X受体信号转导来缓解糖尿病和其他相关代谢综合征。
此外，还观察到水飞蓟宾激活胰岛素受体底物1/磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（IRS-1/PI3K/Akt）通路，从而提高胰岛素介导的葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）易位。最近的研究证实，雌激素受体在葡萄糖代谢中起着至关重要的作用，并保留了胰岛β细胞的功能和活力。水飞蓟素治疗可显著上调雌激素受体α和β的表达，并保护β细胞免受DM进展的影响。
此外，水飞蓟素还可以减轻糖尿病相关并发症。据观察，水飞蓟素在治疗糖尿病诱发的神经病变、肾病、心肌病、肝病和延迟愈合方面也起着重要作用。最近，Rahimi等人（2018）报道，水飞蓟素下调尿紧张素II基因表达，尿紧张素II基因通过引起胰岛素抵抗、炎症和内皮损伤导致糖尿病相关心肌病。此外，水飞蓟素通过提高Bcl-2水平和下调Bax表达来保护心肌细胞免受DM诱导的细胞凋亡。Meng et al. （2019） 的研究结果显示，水飞蓟素治疗还可阻碍糖尿病心肌病患者的 TGF-β1/Smad 信号通路，改善心脏纤维化和胶原沉积。
水飞蓟素还显示出对糖尿病诱发的肾病的保护作用。它通过调节各种抗氧化酶的活性来显著减弱肾组织的氧化应激。Guzel等人（2020）报道，200mg/kg剂量的水飞蓟素可显著降低半胱天冬酶活性和丙二醛（MDA）、NO和血清肌酐的水平，同时还具有有效的肾功能，可预防万古霉素诱导的大鼠肾病。Chen等人（2021）使用STZ诱导的大鼠糖尿病肾病模型证明，长期服用水飞蓟素可下调IL-6和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，并缓解TGF-β/Smad和JAK2/STAT3/SOCS1通路，并改善podoxin和肾素水平。然而，临床研究也显示，水飞蓟素可抑制尿TNF-α和MDA水平，表明对糖尿病诱发的肾病有保护作用。Zhang等人（2014）报道，对STZ和HFD诱导的糖尿病大鼠口服水飞蓟宾22天可下调视网膜ICAM-1的表达，有助于预防糖尿病视网膜病变。
三. 肿瘤
癌症是一组疾病，其特征是异常细胞的生长增殖和分化，侵入正常组织或器官，最终扩散到身体的各个部位。癌症是一个重大的公共卫生问题，2020年全球新诊断出的癌症病例约为1,990万例，预计到2040年将增加到2,840万例。几代人以来，植物一直被人类用作药物，与合成化疗药物相比，植物的毒性要低得多，易于获得，对靶点的特异性也高，这激发了希望开发植物性抗癌药物的研究人员的极大兴趣。此外，最近在植物化学物质分离和鉴定方面的进展也引起了人们对草药作为癌症管理前瞻性靶点的高度关注。
过多的研究显示，水飞蓟素对几乎所有类型的癌症都具有抗癌活性，包括结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、肺癌、肝细胞癌、喉癌、胶质母细胞瘤和白血病，如表3和表4 。水飞蓟素及其生物活性成分可抑制不同肿瘤细胞的生长，这是通过G1/S期细胞周期停滞、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂的激活、抗凋亡基因产物形成的减少、细胞存活激酶的阻断和炎症转录因子的下调来实现的。此外，水飞蓟素还可以改变与不同肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成相关的基因产物的表达。水飞蓟素作为抗癌剂的主要机制在图5.尽管如此，水飞蓟素及其生物活性成分也可用于预防多种抗癌治疗诱导的副作用，如卡培他滨诱导的手足综合征、顺铂诱导的肾毒性和辐射诱导的黏膜炎和皮炎。
大量观察报道，水飞蓟素及其生物活性成分通过调节丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号传导和诱导体外细胞凋亡来减弱细胞生长和增殖。MAPK是负责将细胞外刺激传递到细胞核的关键信号通路。MAPK进一步异化为三种亚型：（i）ERK1/2，其强制调节肿瘤发生，包括细胞增殖、分裂和活力;（ii） JNK ；（iii）p38，通过调节促炎细胞因子的产生和细胞死亡来显著控制炎症。Singh等人（2002）率先报道，水飞蓟宾通过抑制MAPK/ERK1/2活化和上调应激活化蛋白激酶/JNK1/2（SAPK/JNK1/2）和p38 MAPK来阻碍细胞增殖并刺激A431细胞凋亡。
体外研究发现，水飞蓟素通过提高Bax和降低Bcl-2蛋白表达，以及升高的caspase-9和caspase-3，显著促进A2780s和PA-1细胞的凋亡。同样，Vaid等人（2015）证实，水飞蓟素通过下调抗凋亡蛋白（主要是Bcl-2和Bcl-xl）和上调促凋亡蛋白（即Bax）以及激活半胱天冬酶来促进人黑色素瘤细胞的凋亡。有趣的是，Yang等人（2013）证明，水飞蓟宾还下调存活素表达，这是凋亡蛋白家族抑制剂的重要组成部分，随后诱导Hep-2细胞凋亡。
Won等人（2018）的一项研究证实，水飞蓟素激活HSC-4、YD15和Ca9.22口腔癌细胞系的死亡受体5，以诱导凋亡细胞死亡。有趣的是，研究还发现水飞蓟宾可提高死亡受体4/5 mRNA和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）mRNA的表达，同时激活caspase-9，从而表明水飞蓟素通过增强外源性和内源性凋亡途径诱导潜在抗癌活性的双重机制.除了诱导细胞凋亡作用外，水飞蓟素还通过下调miR-92-3p和上调miR223-3p和miR16-5p来增加神经酰胺的水平并调节microRNA（miRNA）的分泌，miRNA（miRNA）通常在致癌过程中充当癌基因和肿瘤抑制因子。最重要的是，Zhang等人（2015）得出结论，水飞蓟宾通过阻碍PI3K和叉头盒M1 9（FoxM1）的表达来阻止神经胶质瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡，从而进一步触发线粒体凋亡途径。
此外，通过破坏不同细胞周期阶段的典型细胞周期序列和细胞分裂来防止细胞增殖是诱导抗肿瘤活性的重要机制方法。细胞周期蛋白、CDK和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs）是在癌症期间过表达的关键细胞周期调节剂。在正常生理条件下，CDKs调节参与细胞周期转换的基因的表达。CDK2与细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白A，CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D（CD）控制G1/S细胞周期转换，而Cdc2激酶与细胞周期蛋白B调节G2/M转换。水飞蓟素及其生物活性黄酮木脂素显著抑制这些调节因子的过表达并诱导抗癌活性。从蛋白质印迹研究中观察到，水飞蓟素以剂量依赖性方式阻碍 CD1 和 CD2 的基因表达，同时显着降低 A375 细胞中各种 CDK 的蛋白表达。然而，水飞蓟素治疗后，CDK抑制蛋白Kip1/p27和Cip1/p21的水平升高。Eo等人（2015）报道，水飞蓟素通过触发CD1在苏氨酸-286位点的蛋白酶体降解来抑制HCT116和SW480细胞的增殖。此外，Fan等人（2014）证明，水飞蓟素通过改变CDK2、p53、p21和p27基因表达，剂量依赖性地抑制A2780s和PA-1卵巢癌细胞周期的G1/S过渡期。值得注意的是，一项临床研究显示，水飞蓟素治疗肝细胞癌患者还通过下调DNA拓扑异构酶2结合蛋白1（TOPBP1）、核仁和纺锤体相关蛋白1（NUSAP1）和细胞分裂周期相关3蛋白（CDCA3）的表达来阻断细胞周期通路，这些蛋白对有丝分裂进程和调节很重要。
尽管抑制各种CDK和MAPK信号通路，水飞蓟素还显著阻碍其他各种通路，如Notch通路、PI3K-PKB/Akt信号通路、PP2Ac/AKT Ser473/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）通路、Slit-2/Robo-1信号通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路.PI3K/Akt 通路是负责通过激活 CDK-4 和 CDK-2 进行细胞生长、增殖和分化的重要调控元件。Feng等人（2016）报道，水飞蓟宾通过下调p-Akt、PI3K和p-mTOR的蛋白表达来阻碍U266细胞中的PI3K/Akt/mTOR信号通路。此外，研究表明，抑制PI3K/Akt通路还抑制T24和UM-UC-3人膀胱癌细胞的膀胱癌生长和进展。β-连环蛋白依赖性Wnt信号转导（Wnt/β-catenin信号转导）通路也与细胞增殖、细胞凋亡和组织稳态有关。大量体外研究表明，水飞蓟素通过调节该信号通路具有抗癌活性。Vaid等人（2011）报道，水飞蓟素对A375和Hs294t细胞的处理上调糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）和酪蛋白激酶1α（CK1α）的表达，随后导致β-连环蛋白磷酸化并阻断细胞迁移和侵袭。后来，Lu等人（2012）观察到水飞蓟素还调节脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）的基因表达，LRP6是Wnt/β-catenin信号通路的关键共受体。Notch 1 信号转导直接激活环氧合酶-2 （COX-2）/Snail/E-钙粘蛋白通路，随后诱导癌细胞侵袭和迁移;然而，水飞蓟素下调Notch1的能力可防止这种细胞侵袭，并导致癌症生长减少。
基质金属蛋白酶 （MMP） 降解细胞外基质，并负责癌细胞在致癌过程中的转移和迁移。据报道，水飞蓟宾通过调节Janus激酶-2/信号转导和转录-3（Jak2/STAT3）通路的激活因子来显著阻碍MMP-2基因表达。MMP 与 AP-1 一起通过刺激肿瘤细胞的上皮细胞向间充质转化，在癌症转移中起关键作用。下调AP-1也可能作为癌症治疗的一种可能的补救方法。据报道，水飞蓟宾通过阻止MCF-7人乳腺癌细胞中AP-1依赖性MMP-9基因的表达来显着抑制细胞侵袭，从而作为一种潜在的抗转移剂。最近，Si等人（2020）发现，水飞蓟素治疗通过增加线粒体融合相关蛋白（视萎缩1、有丝分裂蛋白1和有丝分裂蛋白2）的表达和下调MDA-MB-231乳腺癌细胞中线粒体裂变相关蛋白（动力蛋白相关蛋白1（DRP1））的表达来提升线粒体融合，从而阻碍细胞迁移。此外，据观察，水飞蓟宾治疗还通过抑制ROS的产生来消除NLRP3炎症小体的激活，从而减少肿瘤细胞迁移和侵袭。癌细胞中的C-X-C趋化因子受体类型是肿瘤生长、增殖和血管生成的原因。Kacar等人（2020）证明，水飞蓟素激活SLIT2蛋白并抑制DU-155细胞中C-X-C趋化因子受体4型表达，从而减少前列腺癌的肿瘤增殖和转移。
血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤诱导的血管生成中显示出重要作用，可用作抗癌治疗的有希望的靶点。Western blotting分析表明，在A375肿瘤异种移植物模型中，给予小鼠500mg/kg水飞蓟素治疗可显著下调VEGF蛋白表达。此外，据报道，水飞蓟素的给药可降低CD31的表达水平，从而促进新脉管系统的发育。最有趣的是，Khan等人（2014）发现，9毫克/小鼠局部应用水飞蓟宾通过下调iNOS、NO、TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2和NF-κB显著抑制肿瘤发生和氧化应激。如今，对癌症治疗的耐药性是对抗这种疾病的一个主要问题，各种研究证实，STAT-3的反馈激活是介导耐药性的主要原因。然而，大量证据表明，水飞蓟素可以通过下调其基因表达来逆转STAT-3相关的癌症耐药性毒性与安全性
在临床试验中，水飞蓟素的使用时间长达4年，剂量高达420mg/d（推荐剂量），使用时间长达48周，剂量为2100mg/d。总体而言，水飞蓟素和水飞蓟宾的耐受性良好，仅报告了轻微的不良事件。水飞蓟素临床试验的系统评价结果显示，水飞蓟素的不良事件发生率较低（<4%，略低于安慰剂组），且无治疗相关严重不良事件[13,65,100]或死亡。在总共近600名患者的安慰剂对照试验中，因不良事件而停止治疗的患者比例非常低（0.68%），与安慰剂相似（0.67%）;在这些试验中，最常报告的不良事件（≥1%）是头痛和瘙痒，这两种不良事件发生<1.5%的患者中。在总共> 3500 名患者的开放标签试验中，胃肠道不良事件（腹泻、消化不良、大便不规则和恶心）是最常见的报告;然而，所有病例均发生于<0.25%的患者。
一项随机I期剂量递增试验纳入3例非肝硬化慢性丙型肝炎患者安慰剂，即推荐剂量为商业用（Eurosil 85®）制剂的水飞蓟素（140mg）或三种较高剂量（280mg、560mg或700mg）之一，每8小时一次，持续7日。在接受水飞蓟素的24例患者中，240mg组中有1例报告了不良事件（轻度至中度恶心和头痛，均在24小时内消退，并被判定为与治疗无关）。另一项随机试验纳入了177例埃及慢性丙型肝炎患者，他们接受了水飞蓟素（125mg）的商业制剂（Eurosil 85®）或低剂量复合维生素补充剂，每日3次。141例患者的12个月随访数据可用。最常报告的不良事件（每人每周> 1 次）是腹部绞痛/不适（水飞蓟素每人每周 3.6 次，复合维生素每周 3.2 次）、疲劳（3.5 次 vs. 4.4 次）、头痛（3.3 次 vs. 3.8 次）和腹泻（每人每周 1.4 次 vs 1.7 次）。两组均未患者因不良事件而停止治疗。
在不良事件的病例报告中，没有死亡病例，只有1例严重不良事件被认为可能与水飞蓟素有关。该病例为一名57岁女性，因出现间歇性出汗、恶心、绞痛、腹泻、呕吐、虚弱和虚脱等症状，需住院治疗。在服用水飞蓟制剂的患者中也有轻度泻药作用的报道。在服用水飞蓟的患者中，有罕见的过敏反应报道，在接受标准化制剂的患者中，有1例在接受标准化制剂的患者中出现过敏反应，在摄入由Fructus Silybi Mariae（非标准化制剂）制备的茶的患者中，有1例发生过敏反应。因此，对于已知对菊科/菊科植物敏感的患者（该科的成员包括菊花、雏菊、万寿菊和豚草）。
四.神经保护活性
水飞蓟素及其黄酮木脂素还参与各种神经退行性疾病的治疗和脑缺血后神经退行性改变的减弱。水飞蓟素的主要神经保护机制如图6所示。Kittur等人（2002）通过增强PC-12神经细胞中神经生长因子（NGF）介导的神经突生长和防止大鼠海马神经元中氧化应激触发的细胞死亡，证明了水飞蓟素的神经营养和神经保护作用。亚硝化应激、氧化应激和神经炎症确实是各种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的必要病理特征。如表5所述，水飞蓟素处理通过增加大量外源酶活性和减弱炎症反应分别显著抑制神经元氧化应激和神经炎症。最近，还观察到水飞蓟素的摄入通过抑制电压依赖性钙来防止谷氨酸释放2+通道和ERK1/2通路在红藻氨酸介导的兴奋性毒性大鼠模型中。
帕金森病是最常见的神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元进行性丢失，致密黑质中α-突触核蛋白广泛聚集，导致运动行为不规则。水飞蓟素通过抑制黑质中的细胞凋亡和保护多巴胺神经元来维持纹状体多巴胺水平，从而显示出潜在的抗帕金森活性。Srivastava等人（2017）报道，水飞蓟素处理通过修饰秀丽隐杆线虫转基因模型中各种α-突触核蛋白抑制基因的mRNA表达来降低α-突触核蛋白水平。此外，水飞蓟素阻碍单胺氧化酶-B（毛-B）酶活性的能力增加了水飞蓟素的神经保护机制，从而抵消了帕金森综合征患者多巴胺的损失。最重要的是，Wang等人（2002）观察到水飞蓟素通过抑制NF-κB信号传导显着阻止小胶质细胞（神经胶质细胞）活化，这进一步损害了多巴胺神经元损伤，并可能代表了其神经保护活性的可能机制。在MPTP诱导的帕金森模型中，水飞蓟素治疗还增强了溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP-2A）蛋白的表达，并减少了p-AMPK介导的Ulk1依赖性巨自噬。
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，表现为进行性β淀粉样蛋白（amyloid-β， Aβ）肽聚集、突触和神经破坏以及乙酰胆碱缺乏，导致记忆障碍以及功能和行为改变。抑制Aβ聚集及其相关的氧化应激以及乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AChE）活性是一种前瞻性的有益方法，可以减缓或减少阿尔茨海默病的发展。各种体内和体外实验研究证实，水飞蓟素及其生物活性成分具有抗淀粉样蛋白生成活性，能够损害Aβ原纤维的形成和聚集，同时抑制AChE酶活性。淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过其连续的蛋白水解裂解负责Aβ肽的形成，并在阿尔茨海默病的生长中起核心作用。Yaghmaei等人（2014）证明水飞蓟素显著下调APP基因表达。此外，还发现水飞蓟素可减少APP转基因动物模型中Aβ蛋白原纤维的形成，表明水飞蓟素在抑制APP表达中的作用。氧化应激也是 Aβ 毒性的重要原因，并在阿尔茨海默病的病理生理学中起着关键作用。研究发现，水飞蓟素对Aβ介导的氧化应激具有保护作用。周等人（2016）报道，异水蓟宾可能通过增强NRF2 / ARE信号通路来减弱海马神经元细胞中氧化应激诱导的Aβ肽形成。最近，还发现雌激素受体在防止Aβ诱导的毒性中起着重要作用，水飞蓟素治疗可显著调节雌激素受体活性及其相关信号通路，如MAPK和PI3K-Akt。
除了对各种神经退行性疾病的影响外，水飞蓟素及其成分还有助于控制抑郁症。抑郁症是一种心境障碍，其特征是强烈的不快乐感和失去兴趣，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经炎症直接相关。事实上，BDNF是一种神经营养因子神经元生长、功能和生存因子，BDNF/原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B， TrkB）信号转导受损被认为是抑郁的潜在潜在因素。几项实验研究表明，水飞蓟素及其相关成分通过扩增BDNF/TrkB通路来提高BDNF水平，并损害炎症反应和氧化应激。除此之外，Khoshnoodi等人（2015）的一项研究表明，水飞蓟素提高NO水平的能力调节了各种神经递质的作用，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，从而诱导抗抑郁样作用。
在几种缺血模型中，还发现水飞蓟素通过阻断神经退行性进展和抑制神经元细胞死亡来改善脑缺血和脑卒中。Wang等人（2012）观察到，在永久性大脑中动脉闭塞之前进行水飞蓟宾治疗可显着激活Akt/mTOR信号通路并诱导对缺血性卒中的保护。此外，研究证实，水飞蓟宾还上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和Bcl-2的表达，并下调脑卒中后缺血性脑组织中Bax和NF-κB的表达。
五. 心脏保护和抗高血压活性
心血管疾病是目前老年人死亡的首要来源，通常与缺血性损伤有关。然而，它们的日益流行引起了研究人员的注意，他们现在正在寻求新的解决方案来遏制这个问题并促进心脏健康。在这方面，已经进行了各种体外和体内研究，描述了水飞蓟素的心脏保护作用，水飞蓟素直接降低了MDA、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）、肌钙蛋白C和肌酸激酶-MB（CREATINE KINASE-MB， CK-MB）的水平，这些都是重要的心脏生物标志物。此外，水飞蓟素治疗还可以通过提高心脏中的过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）活性以及GSH含量来减少心肌氧化应激。除了降低心肌酶水平外，水飞蓟素还通过阻止心肌细胞凋亡来保护心脏。Taghiabadi等人报道，水飞蓟素可降低心脏的Bax/Bcl-2比值、胞质细胞色素c含量和裂解的半胱天冬酶-3水平。后来，Alabdan（2015）的一项研究也表明，口服80mg/kg水飞蓟素预处理可以预防STZ治疗的糖尿病大鼠的高血糖和心肌损伤。
值得注意的是，CCl 中水飞蓟素的摄入量4-中毒大鼠显着降低VEGF水平，VEGF是一种重要的血管生成生物标志物。此外，还观察到水飞蓟素可改善炎症和免疫生物标志物的水平，如TNF-α、InFγ、IL-6和C反应蛋白（CRP），并标志着水飞蓟素在预防心肌损伤方面的抗炎效力。Gabrielová等人（2015）观察到，水飞蓟素的成分2,3-脱氢水飞蓟素显著增加荧光素酶基因表达和细胞内cAMP水平，同时还诱导对分离的新生大鼠心肌细胞中的磷酸二酯酶的抑制。
除此之外，水飞蓟素在降低心房血压升高（B.P.）方面也起着关键作用。水飞蓟素可显著降低 DOCA 盐和果糖诱导的高血压模型中的收缩压、基底动脉血压和心率。研究还观察到，水飞蓟素治疗高血压大鼠可降低尿钾排泄和三巴比妥酸反应物质（TBARs）水平，同时增加尿Na排泄和内源性抗氧化酶水平，如表6所示
六. 抗病毒活性
病毒感染被认为是对公共卫生的威胁，并加剧了全球社会经济负担。目前，病毒作为人类病原体的显着增加和大规模流行病爆发的增加凸显了对新型抗病毒药物的需求。如表7所述，水飞蓟素通过靶向病毒生命周期的多个步骤，描述了对各种细胞系和体内研究中许多病毒的抑制作用。水飞蓟素和水飞蓟宾通过阻断病毒进入、病毒融合、病毒RNA和病毒蛋白合成以及聚合酶活性和病毒传播，直接阻碍细胞培养物中丙型肝炎病毒（HCV）的感染。水飞蓟素可能通过其对炎症过程的抑制潜力和病毒复制引发的细胞毒性级联事件揭示与病毒性肝炎的有利关系。Polyak等人（2007）报道，水飞蓟素除了损害HCV RNA和蛋白质表达以防止病毒复制外，还抑制TNF-α分泌和NF-ĸB依赖性转录，从而表明该提取物具有抗病毒和抗炎的双重活性。此外，数据表明，水飞蓟素的某些生物活性成分通过调节Jak-STAT通路显着抑制HCV感染。此外，DebRoy等人（2016）使用uPA/SCID嵌合小鼠模型进行的体内研究得出结论，水飞蓟宾的静脉内（iv）单药治疗可显着抑制HCV的产生，并阻止各种转录调节因子和炎症相关细胞因子的产生。
在另一项研究中，Blaising等人（2013）证明，水飞蓟宾A和B通过减缓HCV内体运输和抑制网格蛋白介导的内吞作用，显著阻断HCV通过网格蛋白包被的凹坑和囊泡进入细胞，从而防止HVC感染。与上述结果一致，研究还表明，慢性肝炎患者口服水飞蓟宾-维生素E-磷脂复合物药片PEG-IFN和利巴韦林12个月可显著降低病毒载量。此外，在临床研究中，静脉输注水飞蓟素也显示出显著的抗HCV活性。HCV相关性肝硬化和肝癌在肝移植后很常见。临床数据还报道，水飞蓟素及其生物活性成分可预防肝移植后HCV复发。
与HCV感染一样，水飞蓟宾也阻碍网格蛋白介导的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）内吞作用，从而抑制HBV进入细胞。除了抗肝炎潜力外，水飞蓟素还具有抗病毒活性，可对抗其他病毒感染，如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）、流感病毒、登革热病毒、马亚罗病毒、肠道病毒71、基孔肯雅病毒、疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV），通过类似地抑制病毒进入、病毒融合、病毒RNA和病毒蛋白合成。一些研究表明，水飞蓟素通过抑制mRNA合成以剂量依赖性方式损害流感复制。有趣的是，水飞蓟宾的 23-（S）-2-氨基-3-苯基丙酰衍生物还通过阻止 Atg5-Atg12/Atg16L 复合物的形成和扩增感染诱导的自噬来阻断病毒复制。此外，这种水飞蓟宾衍生物还改善了MAPK/ERK/p38和IkB激酶（IKK）信号通路。
重要的是，水飞蓟素通过调节负责 T 细胞活化和增殖的各种细胞功能来发挥其抗 HIV 活性。水飞蓟素显著降低CD4+、CD8+和CD19+ T细胞增殖，并阻断CD4+ T细胞上的HLA-DR、CD38、CCR和Ki67等激活标志物，从而导致表达HIV共受体（C-X-C趋化因子受体4和C-C趋化因子受体5）的CD4+ T细胞减少。此外，McClure等人（2014）的另一项研究表明，水飞蓟素通过损害线粒体呼吸和糖酵解来干扰T细胞代谢，这在对抗HIV感染的同时阻断病毒复制是有用的。此外，基于水飞蓟素预防HCV和HIV病毒复制的双重潜力，已经对HCV/HIC合并感染患者使用这种生物活性药物进行了许多临床试验。最近，根据上述结果，许多临床试验正在进行中，以研究和了解水飞蓟素及其生物活性黄酮木脂素对COVID-19的潜在预防或治疗活性。
七. 光保护和皮肤应用
皮肤是人体最外层的保护器官，可保护皮肤免受氧化剂和几种外源性污染物的侵害。紫外线 （UV） 辐射诱导的 ROS 生成调节多种细胞通路和各种炎症细胞因子的表达，从而改变表皮细胞活性。此外，胶原酶、弹性蛋白酶和透明质酸酶活性升高也会导致光老化。越来越多的数据显示，水飞蓟素及其生物活性化合物在护肤中起着举足轻重的作用，可用于治疗黄褐斑、光老化、酒渣鼻、特应性皮炎、牛皮癣、痤疮和放射性皮炎等各种皮肤病，如表8和表9所示。
DNA突变和环丁烷嘧啶二聚体（cyclobutane pyrimidine dimers， CPDs）的产生是解释水飞蓟素光保护活性的常见机制，但最近有报道称，水飞蓟素还通过增强各种核苷酸切除修复（NER）基因的表达来修复UVB诱导的DNA损伤.在 XPA 缺陷和 XPA 熟练的小鼠模型中，水飞蓟素治疗显着降低 NER 熟练小鼠的晒伤/凋亡细胞计数。然而，在野生型对应物中没有观察到显着变化，从而证实了NPR基因表达在水飞蓟素介导的光保护中的作用。与NER通路相邻，p53信号通路在光保护中起着至关重要的作用。几项实验研究表明，p53介导的生长停滞和DNA损伤诱导蛋白α（GADD45α）表达的上调是水飞蓟素抵御UVB诱导的光损伤的决定性机制。GADD45α确实是一种重要的转录因子，由p53介导，可调节细胞凋亡、细胞增殖和DNA损伤修复。此外，Rigby等人（2017）使用p53杂合子（p53+/−） 和 p53 敲除 （p53−/−） 小鼠。结果显示，与p53缺陷小鼠相比，水飞蓟素治疗可显著减少p53/中UVB诱导的病变，证实了水飞蓟素通过p53激活在光保护中的作用。此外，Gu等人（2005）的早期研究报道，水飞蓟素在紫外线诱导的有丝分裂过程中会阻碍JNK1/2、ERK1/2、MAPK/p38和AKT信号通路，并防止皮肤受到光损伤。水飞蓟素及其主要成分还可以通过阻止DNA单链断裂（SSB）的形成和ROS的产生以及HSP70、MMP-1蛋白和半胱天冬酶-3激活水平的降低来诱导光保护。
水飞蓟素具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的潜力，在光保护和损害紫外线诱导的氧化应激方面也具有重要作用。Juráňová等人（2019）表明，水飞蓟素通过上调IL-8 mRNA激活NF-κB和AP-1来减轻皮肤炎症，从而防止UVB诱导的光损伤。水飞蓟素还通过损害半胱天冬酶-3和半胱天冬酶8活性显著防止紫外线诱导的细胞凋亡。