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SLE 的异质性是临床治疗面临的首要挑战，其不仅体现在临床表现的多样性，更源于病理机制的复杂性。从临床角度看，患者可表现为单纯的皮肤黏膜受累（如脱发、口腔溃疡、蝶形红斑），也可出现严重的内脏损害（如狼疮性肾炎、中枢神经系统狼疮）。肾脏受累在 SLE 患者中发生率高达 50%，且国际肾脏病学会 / 肾脏病理学会（ISN/RPS）将其分为 6 类，其中 III、IV类增殖型病变进展迅速，易导致终末期肾病，而 V类膜型病变虽进展较慢但对现有治疗反应较差。这种器官受累的差异直接决定了治疗方案的选择。

病理机制的异质性同样不容忽视。SLE 的发病涉及先天性免疫与适应性免疫的多重紊乱：树突状细胞过度分泌 I 型干扰素（IFN-I）形成 ‘干扰素印记’，B 细胞异常活化产生自身抗体（如抗 dsDNA 抗体），T 细胞亚群失衡（如调节性 T 细胞功能缺陷、Th17 细胞过度增殖），以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）释放引发的炎症放大效应等。研究表明，不同患者的主导发病通路存在差异，例如部分患者以 B 细胞活化为主，而另一些患者则表现出显著的 IFN-I 通路激活，这为靶向治疗提供了理论依据。此外，遗传，环境和表观遗传，以及性别等多重因素均会影响SLE患者发病。

基于上述异质性特征，现行治疗策略强调个体化原则：对于轻度皮肤关节受累患者，羟氯喹联合低剂量糖皮质激素可能足以控制病情；而对于重度内脏受累患者，则需早期启用生物制剂或强效免疫抑制剂。2023 年 EULAR 指南明确建议，对存在高疾病活动度或预后不良因素的患者，应尽早考虑生物制剂（如贝利尤单抗、阿尼鲁单抗）治疗，以减少器官损伤累积。

图 1. 系统性红斑狼疮发病机制概述

凋亡增加、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）以及循环自身抗原清除受损，可导致循环核酸自身抗原水平升高（1）。这些自身抗原刺激浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生 I 型干扰素（IFN-I）（2），并被抗原呈递细胞（成熟树突状细胞）摄取，随后将其呈递给 T 细胞和 B 细胞（3）。B 细胞通过滤泡或滤泡外途径成熟为高亲和力自身抗体产生细胞，如浆母细胞或浆细胞（4）。IL-2 水平不足、血小板相互作用以及促炎细胞因子水平升高，会抑制调节性 T（Treg）细胞的功能，使其难以控制免疫反应（5）。这导致单核细胞 / 巨噬细胞、pDCs 和角质形成细胞产生的细胞因子（如 I 型 / III 型干扰素，IFN-κ 和 IFN-λ，或 CXCL10）水平升高（6）。自身抗体靶向循环自身抗原，形成免疫复合物，这些复合物在血管内皮细胞和各种器官中积聚，引发炎症（7）。这些免疫复合物还会激活血小板和中性粒细胞，促进 NETosis 和更多自身抗原的释放，形成有害的反馈循环（8）。

BAFF，B 细胞活化因子；mDC，髓系树突状细胞；PRR，模式识别受体；TFH，滤泡辅助性 T 细胞；TH1/17，辅助性 T 细胞 1 或 17；TLR， toll 样受体；TNF，肿瘤坏死因子

尽管新型疗法不断涌现，传统免疫抑制剂仍是 SLE 治疗的基础，但其疗效与安全性的平衡始终是临床决策的核心。

羟氯喹作为 SLE 的基础用药，具有不可替代的地位。其通过干扰内体 TLR 信号通路发挥作用，不仅能降低疾病活动度、减少发病风险，还可降低心血管事件和死亡率。长期研究显示，坚持羟氯喹治疗的患者，其器官损伤进展速度显著慢于未使用者。但需注意，长期使用可能导致视网膜毒性，建议每 1-2 年进行眼底检查。

糖皮质激素在控制急性发病中起效迅速，但其长期使用的副作用限制了临床应用。研究证实，糖皮质激素暴露量与感染风险、骨质疏松、心血管疾病及死亡率呈正相关。因此，临床实践中应遵循 ‘快速诱导缓解、逐步减量至最低有效剂量’ 的原则，目标是将每日泼尼松剂量控制在 7.5mg/d 以下。

免疫抑制剂的选择需根据器官受累类型而定：甲氨蝶呤适用于皮肤关节病变，但可能引起肝毒性和骨髓抑制，禁用于妊娠患者；硫唑嘌呤可用于关节炎、皮肤病变及维持治疗，安全性较好，可在妊娠期间使用（需联合羟氯喹）；环磷酰胺曾是狼疮性肾炎诱导治疗的金标准，但其膀胱毒性、卵巢功能衰竭及感染风险较高，目前已逐渐被吗替麦考酚酯（MMF）替代；MMF 在狼疮性肾炎中的疗效与环磷酰胺相当，但胃肠道副作用更为常见，且同样禁用于妊娠。

值得注意的是，约 50% 的狼疮性肾炎患者对传统免疫抑制剂反应不佳，提示亟需更有效的治疗手段。此外，长期使用广谱免疫抑制剂会显著增加感染和恶性肿瘤风险，这也推动了靶向治疗的研发进程。

图 2 . 系统性红斑狼疮的治疗方法概述。

从左到右：直接抑制血小板或通过抗体抑制血小板衍生分子（如 CD40L和/或P -选择素）。通过激活 IL-2 信号或基于调节性 T 细胞（Treg）的疗法增强调节性 T 细胞功能，有助于恢复免疫稳态。通过抑制 CD28、诱导性共刺激分子（ICOS）、B 和 T 淋巴细胞衰减因子（BTLA）或主要组织相容性复合体（MHC），可实现对 T 细胞共刺激的抑制。参与炎症信号传导的细胞内通路可在多个环节被抑制，例如使用阿尼鲁单抗抑制多种免疫细胞表达的干扰素 α 受体（IFNAR），使用 Janus 激酶（JAK）/ 酪氨酸激酶 2（TYK2）或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，或通过 cereblon 或雷帕霉素靶蛋白（mTOR）拮抗剂进行下游抑制。通过靶向特定抗原（如 CD20、CD19、B 细胞活化因子受体（BAFF-R）、CD38 或 B 细胞成熟抗原（BCMA）），可实现 B 细胞或浆细胞的耗竭。使用尼波卡利单抗阻断新生儿 Fc 受体（FcRn），可增加自身抗体的清除。通过抑制抗 C5/C5a（阿伐可泮 / 拉武珠单抗）对抗膜攻击复合物，或抑制 D 因子或 B 因子，可靶向补体通路。使用治疗性核糖核酸酶可清除来自凋亡小体的循环抗原性核糖核酸。可使用抗血液树突状细胞抗原 2（BDCA2）或抗免疫球蛋白样转录物 7（ILT7）的单克隆抗体耗竭负责产生 I 型干扰素的浆细胞样树突状细胞（pDC），或使用 Toll 样受体 7（TLR-7）拮抗剂（羟氯喹或阿非米托兰）进行抑制。最后，可通过单克隆抗体靶向参与系统性红斑狼疮发病机制的细胞因子，如 BAFF、增殖诱导配体（APRIL）、IL-23、IL-21 或 IL-6。标有星号的药物在临床试验中失败。

生物制剂的问世标志着 SLE 治疗进入精准时代，其针对特定免疫通路的靶向性显著提高了治疗有效性，并降低了全身毒性。

B 细胞在 SLE 发病中扮演核心角色，其不仅产生致病性自身抗体，还参与抗原呈递和细胞因子分泌。利妥昔单抗（抗 CD20 单抗）虽在早期临床试验中未达主要终点，但后续分析显示，完全 B 细胞清除的患者可获得显著临床改善，尤其对血液系统受累和难治性狼疮性肾炎有效。新一代抗 CD20 单抗奥妥珠单抗在 III 期试验中展现出更优疗效，治疗 76 周时狼疮性肾炎完全缓解率达 46.4%，显著高于标准治疗组的 33.1%，为 B 细胞靶向治疗提供了新选择。

贝利尤单抗（抗 BAFF 单抗）是首个获批用于 SLE 的生物制剂，其通过中和 B 细胞活化因子（BAFF）抑制 B 细胞存活。两项 III 期试验显示，贝利尤单抗可使 SLE 应答指数 4（SRI-4）应答率提高 12%，并减少激素用量。在狼疮性肾炎中，贝利尤单抗联合标准治疗可改善长期肾脏预后，降低终末期肾病风险。泰它西普（TACI-Fc 融合蛋白）同时靶向 BAFF 和 APRIL，在 IIb 期试验中显示出对非肾脏 SLE 的显著疗效，目前 III 期试验正在进行中。

2. I 型干扰素通路阻断

约 50%-90% 的 SLE 患者存在 IFN-I 印记，其与疾病活动度和器官损伤密切相关。阿尼鲁单抗（抗 IFNAR1 单抗）通过阻断所有 I 型干扰素的信号传导发挥作用。TULIP-2 试验显示，阿尼鲁单抗组 SRI-4 应答率显著高于安慰剂组，且在皮肤黏膜病变中疗效尤为突出。值得注意的是，其疗效并不依赖于基线 IFN-I 印记 水平，提示可能存在未被识别的作用机制。但需警惕病毒感染风险增加，可预防性使用伐昔洛韦。

3.小分子靶向药物

JAK/STAT 通路是多种细胞因子（包括 IFN-I、IL-6）的共同下游信号通路，巴瑞替尼（JAK1/JAK2 抑制剂）在 II 期试验中可降低皮肤关节病变的疾病活动度，但 III 期试验结果不一致，SLE-BRAVE1 达主要终点而 SLE-BRAVE2 未达，提示需进一步明确适用人群。乌帕替尼（JAK1 抑制剂）在 II 期试验中显示出对中重度 SLE 的疗效，其 III 期试验正在进行中。

选择性 TYK2 抑制剂如德卡伐替尼在 II 期试验中，32 周时 SRI-4 应答率达 58%，显著高于安慰剂组的 34%，但其感染和皮肤不良反应发生率较高，需谨慎评估风险获益比。

图 3. 系统性红斑狼疮治疗中靶向的免疫细胞和非免疫细胞靶点概述

B 细胞在接触抗原后，通过滤泡内或滤泡外成熟（处于活跃 B 细胞状态），最终分化为产生抗体的浆细胞。图中展示了 B 细胞从幼稚阶段到浆细胞的不同分化状态，以及每个发育阶段的特征性抗原或细胞内靶点。同时显示了其他可被现有或研发中药物靶向的细胞类型，以及涉及的分子靶点。部分分子靶点具有高度特异性（如浆细胞样树突状细胞（DC）的血液树突状细胞抗原 2（BDCA2）），而其他靶点则是非特异性的（如线粒体 / 代谢靶向）。细胞内外靶点的表达通过对应细胞类型旁的箭头标示。

对于难治性 SLE 患者，细胞疗法和免疫代谢调节等创新策略展现出巨大潜力，为实现长期缓解甚至 ‘治愈’ 提供了可能。

1.CAR-T 细胞疗法

CD19 CAR-T 细胞疗法在小型临床研究中取得突破性进展：8 例难治性 SLE 患者接受治疗后，均出现外周 B 细胞快速清除和自身抗体水平下降，5 例达到临床缓解，且在 B 细胞重建后仍能维持缓解状态。其机制可能是通过深度清除 B 细胞（包括组织驻留型）实现免疫系统 ‘重置’。双靶点 CAR-T 细胞（同时靶向 CD19 和 BCMA）进一步拓展了疗效，可清除浆细胞，使抗核抗体等自身抗体完全消失，为狼疮性肾炎提供了新希望。但需注意细胞因子释放综合征和长期安全性问题。

2.调节性 T 细胞增强策略

调节性 T 细胞（Treg）功能缺陷是 SLE 免疫失衡的关键环节，低剂量 IL-2 疗法可选择性扩增 Treg 细胞，增强其抑制功能。多项临床试验显示，低剂量 IL-2 可改善 SLEDAI 评分、减少激素用量，并降低 Th17 细胞比例和 dsDNA 抗体水平。新型 IL-2 变体（如 efavaleukin alpha）通过优化受体结合特性，可更特异性地靶向 Treg 细胞，减少对效应 T 细胞的激活。

CAR-Treg 细胞疗法是另一研究热点，将抗原特异性 CAR 导入 Treg 细胞，可使其定向迁移至病变部位发挥调节作用。在动物模型中，Smith 抗原特异性 CAR-Treg 细胞可抑制狼疮性肾炎进展，临床转化值得期待。

3.代谢调节与其他创新疗法

免疫代谢调节为 SLE 治疗提供了新视角。二甲双胍可通过抑制 mTOR 通路减少 SLE发病，并降低激素用量。SGLT2i（如达格列净）具有肾脏保护作用，倾向评分分析显示其可改善 SLE 患者的肾脏和心血管预后。N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂，可通过抑制 T 细胞 mTOR 活性降低疾病活动度。

补体系统激活在狼疮性肾炎中起重要作用，靶向补体因子 D（如 vermicopan）和因子 B（如 iptacopan）的抑制剂正在临床试验中，有望为肾脏受累患者提供新选择。

图 4 . 基于 CAR 的系统性红斑狼疮治疗的现有及未来策略

当前的自体嵌合抗原受体（CAR）疗法包括通过血细胞分离术从患者体内获取 T 细胞，在体外转导 CAR 构建体并扩增，然后回输到已接受淋巴清除（为输注细胞创造空间）的同一患者体内。整个过程约需 3-6 周，不仅成本高昂，对重症患者而言也存在挑战。经过工程改造以沉默可引起移植物抗宿主反应的分子的异基因 CAR-T 细胞或 CAR – 自然杀伤（NK）细胞，可提供 “现成” 细胞，从而及时使用且成本更低。基于 CAR 的疗法也可由诱导多能干细胞（iPSC）制备，并以类似 “现成” 方式使用。未来有望将 CAR 构建体（mRNA 或通过 CRISPR-Cas9 整合的 DNA）包裹在带有 CD8 抗体的颗粒中，通过静脉注射到达 CD8 T 细胞，在体内生成 CAR-T 细胞。QC，质量控制。

表1. 基于CAR治疗SLE的方法

SLE 治疗的目标是实现临床缓解或低疾病活动状态，减少复发和器官损伤。目前常用的评估工具包括：

• SLEDAI-2K：操作简便，但对轻度活动变化敏感性不足；

• BILAG：更全面，可捕捉细微的病情变化，但临床应用复杂；

• SRI-4：作为临床试验主要终点，要求 SLEDAI-2K 评分下降≥4 分、无新的严重器官受累且医师整体评估无恶化；

• LLDAS和DORIS：分别定义为低疾病活动状态和缓解，更强调长期预后相关性。

在狼疮性肾炎中，完全肾脏应答（uPCR ≤ 0.5 mg/mg，eGFR 稳定）是关键指标，其与长期肾脏存活密切相关。新型生物标志物如尿可溶性CD163有助于早期预测肾脏复发。

长期管理中，治疗降级需谨慎进行。研究显示，对达到长期缓解的患者，突然停用泼尼松会显著增加复发风险，提示需采用渐进式减量方案。此外，应定期监测传统药物的副作用（如羟氯喹的视网膜毒性、环磷酰胺的膀胱损伤）和生物制剂的感染风险，实现疗效与安全的平衡。

SLE 治疗已从经验性免疫抑制迈入精准靶向时代，B 细胞靶向药物、IFNAR 拮抗剂等生物制剂显著改善了中重度患者的预后，CAR-T 细胞疗法等创新策略为难治性患者带来新希望。未来的发展方向包括：

• 基于生物标志物的精准分层治疗，如根据 IFN-I印记或B细胞亚群特征选择治疗方案；

• 联合治疗策略的优化，如生物制剂与小分子药物的协同应用；

• 新型细胞疗法的临床转化，如通用型 CAR-T 细胞的开发以降低成本和提高可及性；

• 免疫代谢调节等新机制药物的研发。

临床医生应充分认识 SLE 的异质性，结合患者的临床表型、病理特征和生物标志物，制定个体化治疗方案，在控制疾病活动的同时最大限度减少药物毒性，最终改善患者的长期生存质量。

参考文献：Scherlinger M et al., Nat Rev Drug Discov. 2025 Jul 17. doi: 10.1038/s41573-025-01242-0. Online ahead of print.