坏死（necrosis）
肝细胞死亡有坏死和凋亡两种模式。坏死是有生命的动物体内局部组织细胞的死亡。引起坏死的原因繁多，但在多数情况下是由缺血造成梗死（infarction）。肝脏血液供给丰富，具有肝动脉和门静脉双重血液供应，在肝动脉或门静脉其一阻塞，而另一支血管供应基本正常的情况下，肝细胞可以不发生坏死。坏死也可以由肝脏内大结节样病灶或肿瘤压迫引起，人或大鼠体内，偶发的肝动脉的病变也可以阻塞血管引起坏死。坏死累及的范围随化学因子类型、接触时间的不同而变化，可以是大块性、弥漫性或灶性的。坏死发生的部位常与中毒机制有关，不同的化合物对肝脏的不同部位有不同的亲嗜力，因而有其特定的好发区域，这些部位可以是小叶的中央区、中间区或小叶的外周区。按不同分类方法，坏死的名称不同，肝细胞坏死可以按照以下方式分类：
1. 按坏死部位在小叶内的分布分类
中央区坏死：小叶中央区（3区，中央静脉周围）坏死是肝脏最常见的坏死类型。按照肝腺泡结构的观点，也就是肝小叶的中央部最常发生坏死。血液首先流入门管区，然后 流入中央静脉，因而小叶中央区的肝细胞最后接受血液供应，在休克的状态下，小叶中央区缺氧现象较 小叶外周区（1区）明显，因缺氧而发生坏死。在动物急性接触各种肝毒性因子的情况下，包括CCl4 复制肝损伤模型时也常发生这种类型的坏死。中央区坏死以中央静脉周围最明显，坏死部位遍布于肝脏。在每个小叶中，坏死细胞的比例取决于诱发因子的种类和剂量，初期病变范围局限于中央静脉周围单排的肝细胞，随着毒性因子剂量的增加，病变累及范围扩大，渐向门管区延伸，但是即使采用最大的药物剂量，病变通常也不会跨越中间区。光学显微镜下，坏死的肝细胞和相邻的形态正常的肝细胞之间的分界是明显的。在某些情况下，两者间可以出现“过渡区”，该区的肝细胞发生脂变或水肿。即使 在严重坏死的情况下，肝组织被广泛破坏，坏死区炎症现象也通常不明显。
坏死影响的细胞类型也因化学物质而异。CCl4 这类肝毒性因子只影响肝细胞，坏死部位周围的窦内皮细胞和库普弗细胞形态基本正常。由于变性肿胀的和坏死的细胞压迫血管间隙，因而坏死部位红细胞少。而有些肝细胞毒因子，如各种亚硝胺引发的坏死，坏死区附近的窦内皮细胞也被破坏，坏死区会发生出血。肝小叶内多种类型细胞的破坏将引起小叶结构的毁损，形成分支状的病变，修复后局部纤维组织增生，正常的肝小叶结构受到破坏。氟烷等卤代物、对乙酰氨基酚等也可以引起小叶中央区坏死。
坏死的大体（巨检）表现与坏死区是否有出血有关，在出血明显的病例中，可见直径小于1 mm的暗 红色出血区，与相对正常的肝组织相间，呈斑点状。如肝细胞出现脂变，巨检时也可以出现人类肝脏慢性淤血时红、黄相间的槟榔状改变，红色花纹提示淤血、出血，黄色条纹为坏死或脂变。
光学显微镜下可见坏死的类型通常为凝固性坏死，可见坏死肝细胞、肝细胞索或肝小叶的轮廓残影， 肝细胞胞浆深伊红染、颗粒状或崩解，细胞核表现为核固缩、核碎裂或核溶解消失。
在损伤24 h后，坏死周围的肝细胞开始再生，并形成细胞索向坏死区移行，因而小叶中央区坏死一般修复快，在损伤后一周，光镜下组织结构恢复正常。在修复的过程中，肝窦内皮细胞完整性是重要的，肝窦内皮细胞完整说明肝脏内网状支架完好，因而在窦内皮细胞完整性未受到破坏、网状支架完好的情况下，坏死可以完全被修复，恢复原有肝小叶的形态结构。如果窦内皮细胞受到破坏，也就提示肝脏内 网状支架受到破坏，再生的肝细胞不能恢复原有的正常小叶结构，同时伴有纤维组织增生，引起中央静 脉周围纤维化或形成再生的肝细胞团块，周围被增生的纤维结缔组织包绕（假小叶）。
（2）中间区坏死（midzonal necrosis）
中间区坏死很少见（图9-97），出现于呋喃妥因处理的小鼠或黄曲霉毒素处理的兔肝。坏死发生于门管区和中央静脉之间。坏死区较薄，只影响2~3个肝细胞的厚度，因而不出现肉眼可见的病变，在严重的病例中，肝脏也可以呈斑驳状。恩盖酮、呋塞米（速尿）等化合物可引起中间带坏死。
（3）外周区坏死（periportal necrosis）：
较中央区坏死少见，这种类型的坏死用烯丙醇研究的较多， 其次是N-羟基-2-乙酰胺基芴和黄曲霉毒素。坏死的肝细胞围绕门管区，坏死带的宽度从单排肝细胞 到肝小叶的1/3区域。出血不常见，炎症反应也很轻，有时不明显。
坏死后修复快，轻度纤维化可从门管区向外延伸，同时伴有胆管增生，增生的胆管上皮为立方状， 坏死后一周就可以出现在门管区或坏死区内。甲酸烯丙酯、苏铁素、某些药物可引起中间带坏死。
急性坏死的一周内，门管区出现少量卵圆细胞。光镜下卵圆细胞核小而圆，形态一致，胞浆量少，不明显。增生的卵圆细胞位于门管区，分布于再生的肝细胞之间。当肝细胞再生被阻断时，卵圆细胞再生则明显。在用N-羟基-2-乙酰胺基芴处理的动物肝脏中，卵圆细胞增生较用烯丙醇处理的动物明显，增生的卵圆细胞进入肝小叶的外周区。
门管区发生坏死的原因与门管区肝细胞最先接触有毒物质、染毒浓度高有关，当血液流到小叶中央区时，毒性因子的浓度已经降低，再则外周区库普弗细胞的净化能力低。但是要注意某些肝脏毒性因子 引起的坏死可能不是以外周区为主，而是以肝小叶的中央区为主，发生这种现象的原因可能是某些毒性因子不直接对肝细胞产生毒性作用，而是经过代谢活化后才对靶细胞产生毒性作用。与小叶周边肝细胞相比，中央区肝细胞有较高浓度的细胞色素P450和相关的酶，因而小叶中央区形成较高浓度的终末毒性产物，引起肝细胞坏死。
2. 按坏死灶的范围分类
1）大块坏死（massive necrosis）：大块坏死的特点是坏死范围大，累及大部分肝组织，坏死范围常超过肝实质的2/3，甚至90%以上。各小叶肝细胞几乎同时坏死，偶见散在变性肝细胞残留，呈小岛状，或仅在门管区周围有少量残余肝细胞或小胆管。这种坏死常从小叶中央（腺泡Ⅲ带）开始，迅速向小叶周边扩展，累及中间区（腺泡Ⅱ带）和周边区（腺泡Ⅰ带）。溶解、坏死的肝细胞迅速被清除，由于坏死发生迅猛，网状纤维染色可见小叶网状支架保存，坏死区肝窦明显扩张、充血、出血，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃。肝小叶和门管区大量炎细胞浸润，以淋巴细胞和单核巨噬细胞为主。坏死数日后肝组织内网状支架塌陷。度过危险期后，肝细胞再生，不能恢复原有的小叶结构，形成肝硬化。大块坏死肉眼观，早期表现为肝体积缩小，被膜皱缩，质地变软。切面呈黄色或红褐色，如有出血，局部呈红黄相间的斑纹状。
（2）灶状坏死和点状坏死（focal and spotty necrosis）：灶状坏死的范围较小，一般不超过小叶（腺泡）的1/3。肝接触毒性因子可以引起灶性坏死。人类灶性坏死研究较多。小叶内单个或几个肝细胞坏死为点状坏死，由于坏死肝细胞溶解，坏死区常有淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润，或有小簇肥大的库普弗细胞聚集（图9-98）。
（3）桥接坏死（bridging necrosis）：大块坏死一般见于接触高剂量毒性因子的动物，也见于毒性因子直接进入血液系统的情况下。在某些区域，坏死灶可以从中央静脉延伸到门管区（图9-99），形成小叶内较广泛的融合性坏死，即桥接坏死。根据坏死连接部位的不同，桥接坏死分为三类：一个小叶的门管区连接相邻小叶的门管区、一个小叶的中心连接相邻小叶中心、一个小叶的门管区连接相邻小叶的中心。桥接坏死常导致后续的桥接纤维化，累及邻近的多个小叶，形成多小叶坏死。
（4）碎片状坏死（piecemeal necrosis），界面性肝炎（interface hepatitis）：碎片状坏死发生于门管区周围的肝细胞和有炎症的门管区之间，肝小叶周围的界板肝细胞被破坏（图9-100），这种坏死以后发生纤维化的概率高于其他类型的肝细胞坏死。
肝细胞坏死后，由于细胞膜破损，原存在于肝细胞内的酶如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）溢出细胞外，在血清中的浓度骤然升高，通过测定血清酶水平可以了解肝细胞坏死程度。
3. 按坏死灶的病变分类
（1）凝固性坏死：肝细胞坏死后，组织结构的轮廓犹在，为凝固性坏死。
（2）网状坏死：肝腺泡1区肿胀的肝细胞内细胞骨架浓缩，呈筛网状（图9-101），此型坏死见于长期、持续性胆汁淤积。其发病机制不清，可能由于淤积胆汁的表面活性作用，导致含角蛋白的细胞骨架缩成一缕缕的筛网状结构而被胆红素浸染。病变进展时，损伤的细胞骨架转变为胆汁性马洛里小体（Mallory body），最后细胞死亡。
（3）液化性坏死（溶解性细胞坏死）：肝细胞坏死后，细胞高度肿胀，细胞膜和细胞器膜破裂溶解，细胞结构渐消失。坏死碎片很快被巨噬细胞和库普弗细胞吞噬清除，坏死存在的时间短暂。
参考文献：苏 宁, 陈平圣, 李懿萍.实验动物组织病理学彩色图谱[M].n南京：中南大学出版社，2020.
肝脏病理常用评分标准
1.NAFLD
2.Knodellscore
3.Lshakscore
4.肝脂肪变性评分
5.肝炎评分
6.肝纤维化评分
评分标准需要结合参考文献