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除延缓慢性肾脏病进展外，非奈利酮在腹膜纤维化领域再添新证据，为PD患者带来新希望!



腹膜透析（PD）是用于挽救终末期肾病（ESRD）患者的肾脏替代治疗之一。然而，长期接受PD治疗的患者存在腹膜纤维化的风险。这不仅会影响PD治疗效果，更是为患者的生存时间埋下了隐患[1, 2]。因此，在PD期间如何抑制腹膜纤维化在这一领域研究受到持续关注。非奈利酮作为新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），能够拮抗盐皮质激素受体（MR）过度激活，发挥强效抗炎抗纤维化作用直接带来全面心肾获益[3]，目前已成为2型糖尿病（T2DM）伴慢性肾脏病（CKD）的一线治疗药物[4]。非奈利酮所具备的“抗纤护肾”能力，是否能为其他涉及纤维化病理过程的肾脏相关疾病患者带来获益呢？ 

近日，山东省立医院胥莹教授团队所发表的一项研究给出了肯定答案。该研究题为“Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone inhibits peritoneal fibrosis induced by high-glucose dialysate via regulating enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) expression”，于本月刊登在肾脏病领域权威期刊Renal Failure。研究揭示了非奈利酮对高糖透析液诱导的腹膜纤维化的改善作用，并深入阐明了其背后通过调控Zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）的表达发挥抗纤维化效应的分子机制，为拓展非奈利酮在腹膜纤维化治疗领域的应用提供了重要支持[5]。

图1  论文题图

靶向核心通路：非奈利酮如何逆转腹膜纤维化？


1.

建立体外模型：高糖条件促进细胞上皮间质转化（EMT）

腹膜由腹膜间皮细胞（PMCs）层和间皮下的基质组成，目前研究已基本证实导致腹膜纤维化的关键过程是PMCs的EMT[6]。具体表现为上皮标志物E-钙粘蛋白（E-Cadherin）减少，间充质标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白（Vimentin）增多，同时细胞迁移能力显著增强。这些迁移的间质细胞会分泌大量胶原纤维，导致腹膜增厚、硬化[7, 8]。葡萄糖在PD液中用作渗透剂，而高浓度的葡萄糖被证明可促进腹膜纤维化[9]。因此，研究人员首先用不同浓度葡萄糖（1.5%、2.5%）刺激人腹膜间皮细胞（HPMCs）建立高糖所致腹膜纤维化的体外模型。蛋白免疫印记（Western blot）实验显示高糖处理的HPMCs显著增加α-SMA和Vimentin的表达，同时减少E-Cadherin的表达（图2 A-D），划痕实验还发现高糖可增强HPMCs的迁移能力（图2 E、F），表明高糖刺激HPMCs可诱导EMT。

图2. 高糖环境可诱导EMT及细胞迁移。（A）不同处理条件下HPMCs中α-SMA、Vimentin和E-cadherin的免疫印迹；（B-D）α-SMA、Vimentin和E-cadherin的相对表达量；（E）划痕实验表明高糖可加速HPMCs的迁移（比例尺=100μm）；（F）划痕实验的定量分析。

2.

体内外双重验证：非奈利酮显著抑制纤维化进程

➤非奈利酮显著改善高糖诱导的细胞EMT

加入非奈利酮（1μM或2μM）处理后，HPMCs中EMT相关蛋白α-SMA、Vimentin和E-cadherin的异常表达被逆转（图2 A）；鬼笔环肽染色的结果显示，高糖刺激使HPMCs的细胞骨架紊乱，而给予非奈利酮改善了细胞骨架损伤（图2 B）。同时，划痕实验和Transwell实验表明，高糖条件下增加的细胞迁移能力被非奈利酮抑制（图2 C-E）。以上结果表明，非奈利酮能够显著改善高糖诱导的EMT。


图3. 非奈利酮显著改善高糖诱导的EMT。（A）不同处理条件下HPMCs中α-SMA、Vimentin和E-cadherin的免疫印迹；（B）细胞骨架染色（比例尺=20μm）；（C）Transwell实验检测非奈利酮对HPMCs迁移的影响（比例尺=100μm）；（D）划痕实验评估非奈利酮对HPMCs迁移的影响（比例尺=100μm）；（E）划痕实验的定量分析。

➤非奈利酮抑制高糖损伤“关键推手”——EZH2


既往研究已证实，EZH2是参与腹膜纤维化的重要分子[10]，因此本研究进一步探究非奈利酮对EZH2表达的调控。Western blot结果表明，高糖刺激下EZH2蛋白水平上调，而加入非奈利酮后，EZH2的表达显著降低（图4 A、B）。免疫荧光实验与Western blot结果一致（图4 C）。

图4. 非奈利酮抑制高糖诱导的EZH2表达。（A）不同处理条件下HPMCs中EZH2的免疫印迹；（B）EZH2相对表达量；（C）免疫荧光染色检测非奈利酮对HPMCs中EZH2表达的影响（比例尺=50μm）。

研究人员进一步探究非奈利酮减轻EMT的作用是否由EZH2介导。Western blot结果显示，过表达EZH2可削弱非奈利酮对高糖诱导EMT的抑制作用（图5 A）。通过鬼笔环肽染色、Transwell 实验和划痕实验发现，非奈利酮在高糖环境下对细胞骨架的保护作用及对细胞迁移能力的抑制，均会被 EZH2 的过表达所逆转（图5 B-E）。以上结果表明，非奈利酮改善高糖诱导EMT依赖于对EZH2的抑制。


图5. 过表达EZH2非奈利酮抑制腹膜纤维化的作用减弱。（A）不同处理条件下HPMCs中EZH2的免疫印迹；（B）EZH2过表达后使用非奈那利酮对HPMCs细胞骨架的影响（比例尺=20μm）；（C）Transwell实验检测EZH2过表达后非奈那利酮对HPMCs迁移的影响（比例尺=100μm）；（D）划痕实验检测EZH2过表达后非奈利酮对HPMCs迁移的影响（比例尺100μm）；（E）划痕实验的定量分析。
➤非奈利酮通过EZH2减轻PD相关腹膜纤维化

每日腹腔注射100 mL/kg 4.25% PD液于SD大鼠，连续28日，建立动物模型，治疗组给予非奈利酮10 mg/kg。苏木精-伊红（HE）染色和马松（Masson）染色显示，SD大鼠经长期PD液处理后腹膜组织较厚，且胶原纤维含量较高。而非奈利酮治疗后，腹膜纤维化程度降低（图6 A）。免疫组化结果显示，模型组SD大鼠腹膜组织间充质细胞标志物α-SMA和Vimentin表达增加，并伴随EZH2的高表达，表明发生腹膜纤维化。然而，非奈利酮治疗后显著改善了这些蛋白的异常表达（图6 B-E）。

图6. 非奈利酮通过EZH2减轻PD相关的大鼠腹膜纤维化。（A）大鼠腹膜组织中的HE染色和Masson染色（比例尺=100μm）；（B）大鼠腹膜组织中α-SMA、Vimentin和E-cadherin的免疫组化分析（比例尺=100μm）；（C-E）α-SMA、Vimentin和E-cadherin的相对表达。

胥莹教授谈PD抗纤维化新方向：非奈利酮展现腹膜保护潜力



葡萄糖PD液是目前临床应用最为广泛的PD液类型之一。以葡萄糖作为渗透剂，通过浓度梯度实现水分和溶质的交换，从而达到清除毒素、超滤水分、纠正酸碱及电解质紊乱，是PD治疗得以实现的基石。长期高糖暴露腹膜纤维化的主要诱因之一，这一并发症像高悬的达摩克利斯之剑，是导致患者超滤衰竭、最终退出PD治疗的主要原因[2]，严重威胁着PD患者的长期治疗效果与生活质量[11]。

虽然保护腹膜功能的理念已提出多年，但目前临床现状仍处于“重透析、轻护膜”阶段，既缺乏完备的管理体系，又缺乏直接有效的腹膜保护手段。医生在临床中往往只聚焦“透析的充分性”，而非腹膜结构保护，导致对纤维化早期征象关注度不足。另外，在PD治疗过程中，尽管高血压药物、降磷药物和补血药物等辅助用药在维持患者内环境稳定、预防并发症上发挥了一定作用，但这些药物仅仅是对PD治疗过程中衍生问题的对症处理，未能从根本上解决腹膜纤维化这一核心难题。

值得注意的是，腹膜纤维化并非完全不可逆转，由于窗口期极窄，早期干预是降低疾病负担最有效的手段[12]。对此，胥莹教授呼吁抗纤维化需贯穿PD治疗全程，应将腹膜纤维化管理从“被动应对”转向“主动干预”。当前，MR过度激活所介导的促炎促纤维化级联反应，已被证实是心肾损伤的核心机制之一[13]。尽管传统甾体类MRA（如螺内酯）已被尝试用于抗纤维化，但其性激素相关副作用（如男性乳房发育、女性月经紊乱）限制了临床应用。

非奈利酮是一种新型nsMRA，凭借高受体选择性和更强的抗炎抗纤维化效力[14]，不仅突破了传统MRA的安全性瓶颈[15]，更在T2DM合并CKD患者中证实了心肾保护硬终点获益[16, 17]。值得关注的是，PD患者的腹膜纤维化与肾脏纤维化共享部分病理机制（如 EMT、胶原过度沉积），这为非奈利酮的跨适应症应用提供了理论基础。基于此，本研究首次探索了非奈利酮在高糖诱导的腹膜纤维化模型中的保护作用，试图为PD患者开辟“抗纤护膜”的新治疗路径。

EZH2作为多梳抑制复合体2 (PRC2) 催化亚基，通过表观遗传调控驱动细胞增殖及纤维化进程[18]。既往研究证实，其在PMCs中的过度表达可加速EMT[10]。本研究进一步证实，EZH2是非奈利酮干预腹膜纤维化的关键靶点。在细胞实验中，非奈利酮显著抑制EZH2表达而改善EMT进展；动物实验里，非奈利酮组大鼠腹膜组织的纤维化相关核心标志物α-SMA、Vimentin和EZH2表达显著降低约60%-70%，有力证明其抗纤维化效果[5]。

尽管如此，该研究亦存在局限性。一方面，主要基于细胞和大鼠模型开展，与临床复杂的病理环境存在差距；另一方面，EZH2的上游调控机制以及临床安全性等关键问题尚待深入探究。总的来说，该研究结果为非奈利酮改善腹膜纤维化提供了重要证据，阐明了非奈利酮产生腹膜保护的作用机制，也为后续开展多中心、随机对照临床研究（RCT）奠定了关键基础，非奈利酮的跨适应症应用潜力值得肾病学界重点关注。

改善腹膜透析预后新方向：非奈利酮展现腹膜保护潜力







总结



作为已在T2DM合并CKD中确立一线治疗地位的药物，非奈利酮在腹膜纤维化研究中展现的抗纤维化潜力，为延长PD患者治疗周期、降低透析失败风险提供了新思路。该研究不仅为PD抗纤维化的用药提供了重要支持，更是对PD领域从“被动应对并发症” 向“主动干预纤维化”起到了重要推动作用。非奈利酮在PD抗纤维化中的治疗价值值得期待，有望通过更多临床研究进一步验证。未来，通过强化PD全程抗纤维化管理，“延长PD生存时间，提升患者生活质量”的目标或将成为临床可及的现实。




专家简介

胥莹教授

山东省立医院肾内科副主任医师

  • 山东第一医科大学临床医学副教授、硕士生导师

  • 主持国家自然科学基金青年基金1项，山东省自然科学基金2项

  • 中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证学组委员

  • 中国医师协会循证医学分会肾病学组委员

  • 山东省医学会临床流行病和循证医学分会委员

  • 山东省医学会继发性高血压多学科联合委员会委员

  • 山东省转化医学学会肾脏病学分会常务委员


参考文献：

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