近日，消化和肝病领域权威期刊《GUT》（英国胃肠病学会的官方期刊）中一篇来自意大利摩德纳大学医院胃肠病科Federico Ravaioli教授团队题为《Diagnostic Accuracy of FibroScan-AST (FAST) Score for the Non-invasive Identification of Patients with Fibrotic Non-alcoholic Steatohepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis》的原创研究（影响因子：24.5）对已发表的FAST™评分（基于FibroScan®的无创评分）相关研究进行了系统性回顾和荟萃分析，研究结果表明，FAST™评分在识别高风险NASH患者方面的总体诊断准确性良好，可用于有效识别需做肝活检确诊和/或考虑使用新兴药物疗法治疗的患者。

文献摘要

研究目的 有研究者提出了一种简单的基于肝脏硬度（LSM）、受控衰减参数（CAP）和血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）综合评分方法，即FibroScan-AST（FAST评分），用于无创识别纤维化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。在本研究中，我们对已发表的研究进行了系统回顾和荟萃分析，以评价FAST评分在识别纤维化非酒精性脂肪性肝炎患者方面的总体诊断准确性。

研究设计 我们在Pubmed、Ovid Embase、Scopus和Cochrane Library电子数据库中系统检索了2020年 2月3日至2022年4月30日期间以任何语言发表的包含全文的文献。我们的研究纳入了FAST评分用于识别纤维化NASH成人患者的排除（≤0.35）和诊断（≥0.67）界值的敏感性和特异性数据的原创文章。

研究结果 纳入了12项观察性研究，共有5835例肝活检证实的NAFLD患者。纤维化NASH的集合患病率为28%（95% CI为21%至34%）。FAST评分排除/诊断界值的集合敏感性为89%（95% CI 82%至93%），集合特异性为89%（95% CI 83%至94%）。FAST评分的阴性预测值和阳性预测值分别为92%（95% CI 91%至95%）和65%（95% CI 53%至68%）。亚组分析和影响偏倚分析并未改变这些结果。

研究结论 我们的荟萃分析结果表明，FAST评分在纤维化NASH的无创诊断中表现良好。因此，该评分可用于有效识别应转诊通过肝活检进行确诊和/或考虑使用新兴药物疗法治疗的患者。

文献解读

研究背景与目的

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响着全球三分之一的人口，其中，仅部分NAFLD患者会发展到肝病晚期阶段，因此应通过有针对性的筛查活动以识别高风险NAFLD群体。

目前的研究已证明，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与NAFLD肝脏相关事件的发生密切相关1,2，因此有效识别NASH人群是NAFLD筛查的关键，然而，肝活检是目前能够确诊NASH的唯一方法。

近年来，随着基于FibroScan的受控衰减参数（CAP）和振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量肝脏硬度（LSM）的技术分别在无创评估肝脏脂肪变性和肝纤维化的应用不断被临床验证3,4，NAFLD领域的无创检测技术应用已取得了显著的进展。2020年，Newsome等前瞻性队列研究5对联合基于FibroScan的LSM及CAP和血清标志物天冬氨酸氨基转移酶（AST）的无创诊断模型即“FibroScan-AST（FAST）”评分的诊断效能进行了验证，该评分用于识别高风险NASH患者，即NAFLD活动性积分升高（NAS≥4）和显著纤维化（F≥2）的NASH患者，这些患者进展为肝硬化和死亡风险更大6,7，应尽早识别这类患者，使之获益于早期治疗（通过饮食干预、减重8；以及某些情况下通过新兴药物疗法进行治疗9）。

在本研究中，我们对已发表的FAST评分相关研究进行了系统性回顾和荟萃分析，以评价FAST评分在识别高风险NASH患者方面的总体诊断准确性。

研究设计

在该系统性回顾和荟萃分析研究中，共纳入了来自不同国家的12项观察性研究的5835例经肝活检证实的NAFLD中年患者（平均年龄范围40-60岁，纤维化NASH的集合患病率为28%）。（详见表1）

表1. 纳入的12项研究的主要特点

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研究筛选

在Pubmed、Ovid Embase、Scopus和Cochrane Library数据库中对2020年2月3日（FAST评分研究首次发表日期）至2022年4月30日期间的文献进行了系统地检索。
纳入标准：（1）队列研究中包含的疑有NAFLD的成人（年龄≥18岁）进行了肝活检（金标准）；（2）研究中目标疾病为纤维化NASH（fibrotic NASH），定义为NAS≥4和肝纤维化F≥2期的NASH；（3）为FAST评分相关研究，FAST评分的公式包含AST及FibroScan的LSM和CAP值，并且研究的界值为≤0.35和≥0.67（分别用于排除和诊断纤维化NASH）；（4）研究中对于FAST评分识别纤维化NASH患者有相关计算敏感性和特异性的精确信息。

在所有符合标准的研究中，LSM和CAP值均通过FibroScan（Echosens，法国巴黎）的VCTE技术和探头测量的。

排除标准：（1）会议摘要、病例报告或非原创研究（综述、评论、社论、实践指南）；（2）没有足够信息评价上述FAST 评分两个界值的诊断准确性的研究；（3）在儿童人群（年龄<18岁）中进行的研究；（4）非英语文章。

图1. 研究筛选流程图
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研究结果

FAST评分诊断效能

敏感性&特异性、NLR & PLR
  • 用于排除（Rule out）纤维化NASH的FAST评分界值（≤0.35）的集合敏感性为89%（95% CI 82% -93%）、集合特异性为56% (95% CI 43%-67%)，阴性似然比（Negative Likelihood Ratios, NLR）为0.2（0.15-0.27）、阳性似然比（Positive Likelihood Ratios, PLR）为2.0（1.6-2.4）。（图2A）
  • 用于诊断（Rule in）纤维化NASH的FAST评分界值（≥0.67）的集合敏感性为46%（95% CI 37% -55%）、集合特异性为89%（95% CI 83%-94%），NLR为0.61（0.54-0.68）、PLR为4.3（3.1-5.9）。（图2B）

图2A. 根据排除界值的FAST评分

用于无创识别纤维化NASH的

集合敏感性和特异性森林图
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图2B. 根据诊断界值的FAST评分

用于无创识别纤维化NASH的

集合敏感性和特异性森林图

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AUROC
  • 根据分层汇总受试者操作特征曲线（Hierarchical Summary Receiver Operating Characteristic Curve, HSROC）汇总的敏感性和特异性数据，用于排除纤维化NASH的FAST评分界值（≤0.35）的受试者操作特征曲线下面积（Area Under Receiver Operating Characteristics Curve, AUROC）为81%（95%CI 78%-85%），用于诊断纤维化NASH的FAST评分界值（≥0.67）的AUROC为73%（95%CI 69%-77%）。

图3. FAST评分用于无创识别

纤维化NASH的分层汇总

受试者操作特征曲线图

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NPV & PPV
  • 在不同的纤维化NASH患病率（Prevalence）（即验前概率[Pre-test Probability]）所对应的FAST评分界值分别用于排除（≤0.35）和诊断（≥0.67）纤维化NASH的阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）和阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）数据中，当纤维化NASH的患病率为26.3%（即本研究中的纤维化NASH患病率中位数）时，FAST评分排除界值（≤0.35）的NPV为92%（95% CI 91%-95%），FAST评分诊断界值（≥0.67）的PPV为61%（95% CI 53%-68%）；当纤维化NASH的患病率为30%（该患病率接近全球高风险人群中NASH的患病率10）时，FAST评分排除界值（≤0.35）的NPV为92%（95% CI 90%-94%），FAST评分诊断界值（≥0.67）的PPV为65%（95% CI 57%-72%）。（表2）

  • 综合所有纳入的研究数据，FAST评分的排除界值（≤0.35）的NPV范围在77%-98%，FAST评分的诊断界值（≥0.67）的PPV范围在32%-87%。（表2）

  • 根据Fagan’s诺模图（Fagan’s nomogram），当纤维化NASH的患病率（即验前概率）分别为10%、20%、26.3%、30%时，通过FAST评分排除界值（≤0.35）检测出纤维化NASH阴性结果的验后概率（Post-test Probability）分别为2%、5%、7%、8%；通过FAST评分诊断界值（≥0.67）检测出纤维化NASH阳性结果的验后概率分别为32%、52%、60%、65%。（图4）


表2. 随着纤维化NASH患病率

FibroScan-AST（FAST）评分无创识别纤维化非酒精性脂肪性肝炎患者的诊断准确性：系统性综述和荟萃分析

（验前概率）升高的FAST评分

的NPV和PPV

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图4. Fagan’s诺模图显示的

不同验前概率下FAST评分检测

的验后概率

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研究异质性评估


由于不同研究之间存在高度异质性（图2A、B），我们通过亚组分析（表3）研究了FAST评分在识别纤维化NASH患者方面的诊断效能在不同研究之间的差异。

显著影响FAST评分的纤维化NASH排除界值（≤0.35）诊断效能的变量包括：

  • 研究设计（I2=79%[55%-100%]，总体p=0.01）

  • BMI高于中位数（I2=72%[ 39%-100%]，总体p=0.03）

  • LSM值高于中位数（I2=95%[91%-99%]，总体p<0.001）

  • AST值高于中位数（I2=95%[92%-99%]，总体p<0.001）


显著影响FAST评分的纤维化NASH诊断界值（≥0.67）诊断效能的变量包括：

  • 研究设计（I2=79%[54%-100%]，总体p=0.01）

  • BMI高于中位数（I2=76%[47%-100%]，总体p=0.02）

  • 糖尿病患病率高于中位数（I2=96%[93%-99%]，总体p<0.001）

  • LSM值高于中位数（I2=95%[91%-99%]，总体p<0.001）

  • CAP值高于中位数（I2=97%[96%-99%]，总体p<0.001）

  • AST值高于中位数（I2=95%[91%-99%]，总体p<0.001）


表3. FAST评分诊断效能的亚组分析

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根据库克距离（Cook’s Distance或Cook’s D）图显示，FAST评分的纤维化NASH排除界值（≤0.35）诊断效能受到Noureddin研究的影响较大，其次是Tavaglione研究和Newsome研究，这三项研究的样本被认为是潜在的异常值（界值敏感性的标准化残差最大）；FAST评分的纤维化NASH诊断界值（≥0.67）诊断效能受到Newsome研究、De研究、Noureddin研究的影响。在排除这些研究后，我们发现FAST评分在总体敏感性（90%）和特异性（88%）方面的诊断效能仍保持良好。

图5. 库克距离图评估的潜在研究偏倚
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研究结论

我们的荟萃分析结果表明，FAST评分在无创识别纤维化NASH方面表现良好，表现在其排除界值（≤0.35）和诊断界值（≥0.67）的集合敏感性和特异性高分别为89%（95% CI 82%-93%）和89%（95% CI 83%-94%），并且其排除界值（≤0.35）的NPV（92%）非常高。亚组分析和影响偏倚分析并未改变这些结果。

值得注意的是，在纤维化NASH患病率为30%（约为全球高风险人群中的患病率10）的情况下，FAST评分诊断界值（≥0.67）的PPV（65%）相对较低、在识别真阳性的纤维化NASH方面的能力一般。因此，若实际临床环境中纤维化NASH的患病率较低，我们认为更适合的患者筛查策略可能是将FAST评分与其他非侵入性检测方法相结合使用，以进一步提高诊断效能。

我们认为此项荟萃分析研究在有效识别有进展型NASH风险患者方面可帮助临床医生做出决策，以简化临床管理中NASH患者的肝活检需求，以及更好地筛选NASH患者进行临床试验或进行新兴药物治疗。
引证本文

Ravaioli, Federico et al. “Diagnostic accuracy of FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with fibrotic non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis.” Gut vol. 72,7 (2023): 1399-1409. doi:10.1136/gutjnl-2022-328689

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