过去25年间，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph阳性ALL）从致死性最强的血液系统恶性肿瘤转变为可治愈疾病。
今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述回顾了这一革命性发展过程。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）研发成功从根本上改变了Ph阳性ALL治疗方法，而TKI联合低强度化疗或免疫疗法（如贝林妥欧单抗）使成人血液学完全缓解率达94%~100%，长期生存率提升至75%~80%。目前已有患者在停止治疗情况下持续缓解，Ph阳性ALL固定疗程可能成为现实。
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Ph阳性急性淋巴细胞白血病——25年间取得的进展
过去25年间，即从2000—2024年，我们见证了曾经致死性最强的血液系统恶性肿瘤，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph阳性ALL）在管理、治疗和结局方面取得的革命性进展。上述进展给予了我们启发，说明了对疾病生物学的更深入理解、针对基础基因缺陷的靶向疗法、对缓解深度的准确分子学监测以及最近增加的免疫疗法，是如何治愈了大多数Ph阳性ALL患者。
Ph阳性ALL是成人ALL中最常见的遗传学亚群，发病率随年龄增长而增加，在儿童中很少见。直到20世纪末，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）出现之前，儿童和成人患者的预后都极差。当时治愈该疾病的唯一方法是异基因干细胞移植，但该疗法只能对少数患者实施。在慢性髓系白血病（CML）和Ph阳性ALL中，费城染色体都源于9号染色体和22号染色体之间的易位，易位后产生BCR::ABL1融合基因和具有持续活性的ABL1酪氨酸激酶癌蛋白。
20世纪90年代末，研究表明，ABL激酶抑制剂可阻断来自CML和Ph阳性ALL的BCR::ABL1白血病细胞系的体外增殖，也可阻断原发性ALL原始细胞的增殖。TKI在CML患者中取得的结果及体外研究结果为探索TKI在Ph阳性ALL治疗中的作用开辟了道路。
在本文中，我们将讨论自21世纪初以来，TKI如何被用于治疗Ph阳性ALL，它们作为一线治疗方案如何从根本上改变了我们对该疾病的治疗方法，多年来临床缓解率和微小或可测量残留病变（MRD）阴性率如何逐步提高，以及患者长期生存率如何显著改善。最后，我们将讨论一线治疗中最近新增的免疫疗法如何进一步改善缓解深度和远期结局。这些结果使得在不进行全身化疗和异基因移植的情况下治愈这一致死性最强的血液系统恶性肿瘤成为可能。由于结果显著改善，停止治疗（无治疗缓解）这一广泛应用于CML的策略正被考虑应用于Ph阳性ALL。
要点
TKI如何改变Ph阳性ALL的一线治疗
2001年，Druker等发表论文指出，复发或难治性Ph阳性ALL患者以及处于原始细胞危象的CML患者接受第一种TKI伊马替尼（STI571）治疗后达到缓解。2002年，Ottmann等也报道了类似结果。TKI用药范围被推广到Ph阳性ALL患者一线治疗，在过去25年间，这些药物彻底改变了该疾病的管理和结局。最近为这一成功做出贡献的是与TKI治疗联用的免疫疗法，即双特异性单克隆抗体贝林妥欧单抗。
伊马替尼是第一种与强化化疗一线方案（当时的标准治疗）联用的TKI。联用伊马替尼后，患者应答和结局不断改善，但毒性增加，包括诱导治疗期间死亡率升高，这削弱了结局的改善。这也是意大利GIMEMA合作团队的经验，之后该团队修订了LAL0904方案，将其修改为序贯疗法，即先使用伊马替尼，然后进行强化化疗。
随后，当第二代和第三代TKI达沙替尼和ponatinib作为一线治疗药物与强化化疗联合用药时，也观察到类似结果。这些发现促使其他研究团队修改了一线治疗方法，将伊马替尼和达沙替尼与低强度化疗联合用药，或者如果使用ponatinib的话，将较低剂量TKI与化疗联合用药。上述较低强度治疗方案实现了同样良好的临床结果，且毒性较小。TKI与强化化疗或低剂量化疗联合用药的时间线见图1。
图1. 1997—2024年间，Ph阳性ALL成人患者一线TKI联用强化化疗或低剂量化疗研究的时间线
ALL表示急性淋巴细胞白血病；CML表示慢性髓系白血病；CVAD表示环磷酰胺、硫酸长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷；HSCT表示造血干细胞移植；TKI表示酪氨酸激酶抑制剂；MRD表示微小或可测量残留病变；Ph表示费城染色体。
从2000年开始，GIMEMA另辟蹊径，率先使用基于TKI的诱导治疗，而不进行全身化疗。之后，随着免疫疗法的出现，巩固治疗中也不再使用化疗。表1列出了在引入该策略后的25年间，GIMEMA各种方案。
表1. 2000—2025年间，用于Ph阳性ALL患者的GIMEMA一线策略（无化疗）*
* 从2000年开始，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（联用糖皮质激素）被用于诱导治疗，而不进行化疗。从2017年开始（方案LAL2116和ALL2820），双特异性单克隆抗体贝林妥欧单抗被纳入巩固治疗，且始终不进行化疗。不适合化疗或异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者被归类为“不适合”。ALL表示急性淋巴细胞白血病，GlMEMA表示Gruppo ltaliano Malattie Ematologiche dell’Adulto，Ph表示费城染色体。
† 在诱导治疗阶段给予达沙替尼和糖皮质激素，随后对未达到分子学完全缓解的患者进行化疗和移植。
20世纪90年代末，一项对老年Ph阳性ALL患者进行的一线治疗研究（方案LAL0201-B）应运而生，该研究采用伊马替尼联用糖皮质激素诱导治疗，而不进行全身化疗。出于伦理原因，该研究仅限于老年患者，因为它将在最具侵袭性的白血病治疗中系统性地豁免化疗。在TKI出现之前，由于化疗毒性和极差预后，许多老年Ph阳性ALL患者只能接受姑息治疗。针对60岁以上患者的LAL0201-B方案获得了所有试验中心伦理委员会的批准，并于2000年开始招募患者。
使用糖皮质激素治疗1周（在此期间集中检测是否有BCR::ABL1）后，患者（年龄范围，61~89岁）接受伊马替尼治疗，剂量为每日800 mg，并继续使用糖皮质激素45天。所有患者均达到血液学完全缓解。没有出现严重毒性，而且许多患者主要在门诊接受治疗。中位总生存期为20个月。同样，Ottmann等发表论文指出，在老年患者中，基于伊马替尼的诱导治疗比化疗更有效，且毒性更小。这些研究对Ph阳性ALL患者通过诱导治疗（不进行化疗）实现成功治疗做出了概念验证。唯一化疗是用于预防中枢神经系统（CNS）疾病。
在这些研究结果基础上，GIMEMA设计了一项后续一线研究（LAL1205），以评估达沙替尼疗效，这是一种在体外和体内研究中可克服伊马替尼耐药性的第二代TKI。所有年满18岁（年龄不设上限）的Ph阳性ALL患者均可参与该研究。患者接受84天达沙替尼诱导治疗，并且在前32天联用糖皮质激素。缓解后的治疗方案未作具体规定。所有患者均达到血液学完全缓解。20个月时，总生存率为69.2%，无病生存率为51.1%。诱导治疗期间，在第22天BCR::ABL1水平低于10的患者与水平较高的患者之间，无病生存率有显著差异。在17例复发性疾病患者中，有12人检测出T315I ABL1突变。
该研究表明：首先，基于TKI的诱导治疗（无化疗）可用于所有成人，无论其年龄如何；其次，该疗法安全有效；第三，早期分子学缓解程度是一个预后因素；最后，使用达沙替尼后，复发性疾病患者的大多数样本携带T315I突变，而该突变会引起TKI耐药性。
随后进行了一项整体疗法研究（LAL1509），在诱导治疗阶段使用达沙替尼联用糖皮质激素，随后对未达到分子学完全缓解的患者进行化疗和移植。长期随访显示，5年总生存率为56.3%，无病生存率为47.2%。同样，早期分子学缓解患者的结局最好，而存在额外拷贝数畸变（IKZF1伴CDKN2A/B、PAXS缺失[所谓的IKZF1plus阳性ALL]或两者）是最重要的不良预后因素。
一项纳入不适合化疗和移植的60岁以上患者的GIMEMA研究表明，轮换使用两种TKI（尼洛替尼和伊马替尼）（LAL1408）的诱导治疗方案可行。6周后，血液学完全缓解率为94%，2年总生存率为64%。
开发出具有抗T315I突变活性的第三代TKI ponatinib之后，GIMEMA开展了LAL1811一线治疗研究，在老年患者和不符合全身化疗条件的患者中使用ponatinib（每日45 mg，用药48周）联用糖皮质激素。86.4%的患者达到主要终点（24周时血液学完全缓解），40.9%的患者在24周时达到分子学完全缓解。论文发表时，分子学完全缓解的中位持续时间为11.6个月。治疗期间，29.5%的患者出现心脏不良事件，27.3%的患者出现血管不良事件。
该研究表明，在老年患者和不适合全身化疗的患者中使用ponatinib联用糖皮质激素可行，但减量（43.2%的患者）、中断治疗（43.2%的患者）和停药（27.3%的患者）情况表明，应考虑减量ponatinib治疗。
综上所述，自2000年以来开展的GIMEMA研究显示，在诱导治疗阶段使用第一代、第二代或第三代TKI联用糖皮质激素以及鞘内用药预防CNS疾病（不进行全身化疗），可使94%~100%的Ph阳性ALL成人患者（不分年龄）达到血液学完全缓解，且毒性有限（表1）。单独使用达沙替尼或ponatinib（联用糖皮质激素）进行诱导治疗后，30%~40%的患者也达到分子学缓解。这些研究表明，一线使用针对Ph阳性ALL基础基因损伤（BCR::ABL1）的靶向治疗后，患者可以免受全身化疗毒性。然而，如果在诱导治疗期间将TKI联用化疗，诱导治疗期结束时的分子学缓解率仍然更高。
贝林妥欧单抗的进一步作用
我们取得的下一步进展是研发出双特异性单克隆抗体贝林妥欧单抗，该抗体靶向CD19（几乎存在于所有B系ALL）和T细胞抗原CD3。包含贝林妥欧单抗的免疫治疗策略旨在激活患者T细胞，以对抗CD19+白血病细胞。该药物对复发或难治性B系ALL的治疗作用已在3期TOWER研究中得到证实，该研究比较了贝林妥欧单抗与标准疗法。其结果使贝林妥欧单抗通过审批，可用于治疗复发或难治性B系ALL患者。有证据表明，该抗体对MRD阳性细胞也有活性，因此它被批准用于治疗MRD阳性B系ALL，这也使得贝林妥欧单抗成为首个被批准用于治疗任何癌症MRD的药物。
在此背景下，研究者设计出了GIMEMA LAL2116一线治疗方案（D-ALBA），该方案适用于所有成人，没有年龄上限。该方案使疾病治疗向前迈进一步，即在达沙替尼联用糖皮质激素诱导治疗后增加了贝林妥欧单抗巩固治疗阶段（最多5个周期）。98%的患者达到血液学完全缓解，29%的患者在诱导治疗结束时（第85天）达到分子学缓解。经过两个周期贝林妥欧单抗治疗后，分子学缓解率（主要终点）上升到60%，经过更多周期贝林妥欧单抗治疗后，缓解率进一步上升。中位18个月随访时，总生存率为95%，无病生存率为88%。
该研究表明，在所有年龄段的Ph阳性ALL成人患者中，采用达沙替尼（无化疗）诱导治疗和贝林妥欧单抗巩固治疗的一线方案（基于靶向信号传导和免疫治疗策略）使患者达到很高的分子学缓解率和生存率，且3级或更高级别毒性很少。
鉴于在临床缓解过程中，CML中白血病驱动的基因改变可能成为免疫系统的靶点，因此研究者对接受达沙替尼和贝林妥欧单抗（未接受全身化疗）的患者进行了免疫学监测。这些研究显示，免疫功能正常的T细胞、自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞明显增殖，且这种情况在多个周期贝林妥欧单抗治疗后更为明显。上述宿主免疫激活现象也见于老年患者。
接受贝林妥欧单抗治疗的ALL患者体内发生淋巴细胞改变早有提示。调节性T（Treg）细胞可产生明显的免疫抑制效应，而在达沙替尼和贝林妥欧单抗治疗后，上述效应明显减少。Treg细胞比例与接受贝林妥欧单抗治疗的ALL患者结局相关，疾病缓解患者的Treg细胞显著少于无缓解患者。在异基因移植后接受贝林妥欧单抗维持治疗的患者中，效应记忆CD8 T细胞亚群比例较高。还有人提出，贝林妥欧单抗可能会对血液和骨髓免疫细胞抗原谱（antigen repertoire）产生不同影响，这可能具有潜在临床意义。
关于CML治疗的早期研究表明，达沙替尼可诱导宿主免疫激活，表现为明显的淋巴细胞增多、大颗粒淋巴细胞增多、细胞毒性细胞动员以及T细胞和自然杀伤细胞克隆扩增。因此可以想象，在Ph阳性ALL治疗中，达沙替尼和贝林妥欧单抗一线联合用药具有激活宿主免疫系统这一额外效应，而且没有化疗的潜在免疫抑制效应。多个周期贝林妥欧单抗治疗后观察到的免疫系统逐步增强也支持上述可能性。
Advani等也报道了贝林妥欧单抗联用达沙替尼和糖皮质激素一线治疗对老年Ph阳性ALL患者的疗效。最近发表的达沙替尼–贝林妥欧单抗D-ALBA方案长期随访结果显示，在中位53个月随访时，无病生存率为75.8%，总生存率为80.7%，无事件生存率为74.6%。早期分子学缓解患者未发生任何事件。IKZF1plus ALL患者的结局显著较差。达沙替尼–贝林妥欧单抗治疗后，93.1%的患者达到分子学缓解，半数患者从未接受化疗或移植，而是继续只接受TKI治疗；除一例患者外，所有继续只接受TKI治疗的患者均保持长期血液学完全缓解。异基因移植主要是持续存在MRD的患者在第一次达到缓解期间进行，其中83.3%的患者保持血液学完全缓解。
D-ALBA研究的最终分析表明，基于靶向信号传导（达沙替尼）和免疫疗法（贝林妥欧单抗）的诱导–巩固治疗方案（无化疗）可有效诱导各年龄段Ph阳性ALL成人患者达到持久长期血液学和分子学缓解，这为该疾病治疗进入新时代铺平了道路。Sasaki等还提出了MRD快速清除的患者不接受异基因移植的可能性。
MD Anderson癌症中心也在研究Ph阳性ALL成人患者（没有年龄上限）的一线靶向治疗，他们的方案是ponatinib联用贝林妥欧单抗。在最近一次结果更新中，作者报告分子学MRD阴性患者比例较高，估计3年总生存率为91%，无事件生存率为77%。联合用药有一些毒性。在符合治疗条件的患者中，只有63%启动了治疗方案；3例患者停用贝林妥欧单抗，9例患者停用ponatinib。此外，在启动治疗方案时，35%的患者经过1至2个疗程化疗后已达到血液学完全缓解，这可能是导致后续毒性的原因之一。
图2总结了2000—2024年间开展的诱导治疗研究，以及近期开展的不包含全身化疗的巩固治疗研究。
图2. 2000—2024年间，Ph阳性ALL成人患者诱导和巩固治疗（不使用全身化疗）研究的时间线
未决问题和前进方向
上述研究表明，在过去25年间，随着TKI的出现和一线应用，Ph阳性ALL的治疗和结局发生了多么巨大的变化。上述进展提示，所有ALL成人患者，无论年龄大小，都应在就诊时检测是否存在BCR::ABL1，并且都应接受TKI治疗。根据最近获得的贝林妥欧单抗数据，首先使用第二代或第三代TKI，然后使用贝林妥欧单抗，开创了治疗Ph阳性ALL的新时代，这表明对于一部分患者，单纯靶向治疗（达沙替尼或ponatinib联用贝林妥欧单抗）足以控制病情。
我们仍不清楚采用上述联合用药方案的情况下，可以豁免全身化疗和移植的患者确切人数。3期试验GIMEMA ALL2820正试图就这一问题给出最终答案，该试验最近完成了患者入组，正在比较ponatinib后跟贝林妥欧单抗方案与伊马替尼联用化疗方案。该试验计划只对MRD阳性、就诊时为IKZFlplus或两者皆有的患者进行移植。截至目前，实验组只有10%的患者接受移植。
这些观察结果再次强调，一线治疗的终点应该是实现持续的分子学MRD阴性，正如之前在所有ALL患者中报道的那样。Ph阳性ALL患者接受TKI（达沙替尼或ponatinib）和贝林妥欧单抗治疗后达到较高的分子学缓解率，这一结果非常令人鼓舞。其他有待解答的问题包括：第一，MRD监测技术可及性；第二，MRD技术的进一步改进；第三，在MRD阴性Ph阳性ALL患者中批准贝林妥欧单抗的时机。
在美国，ECOG-ACRIN（美国东部肿瘤协作组–美国放射学会成像网络）3期试验EA9181（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04530565）正在比较强化化疗、糖皮质激素联用TKI（达沙替尼或ponatinib）与该方案联用贝林妥欧单抗。该试验正入组患者，预计将于2028年完成。
MRD监测主要通过量化BCR::ABL1（Ph阳性ALL的基础基因损伤）进行。一些信号很低的病例被报告为“阳性——无法定量”或“阳性——低于定量范围”。使用更灵敏的液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）技术或二代测序，有可能改进MRD监测。淋巴细胞特异性免疫球蛋白/T细胞受体（IG/TR）基因标记物也可用于监测Ph阳性ALL，最近有文献报道了IG/TR MRD在成人Ph阳性ALL中的预后意义。在GIMEMA ALL2820试验中，研究者通过BCR::ABL1和IG/TR实时定量PCR和ddPCR监测MRD。数据分析结果将明确这些MRD监测策略的相对优势。
对于一线强化治疗后无MRD的Ph阴性B系ALL患者，与巩固治疗中采用单纯化疗相比，贝林妥欧单抗联用化疗可显著提高患者生存率。这一发现促使美国食品药品管理局（FDA）最近（2024年6月）批准将贝林妥欧单抗用于CD19+、Ph阴性B系ALL患者的巩固治疗，其中包括MRD阴性患者。因此，人们对贝林妥欧单抗获批用于Ph阳性ALL一线治疗翘首以盼。假如没有研发出贝林妥欧单抗，全球大多数患者目前仍在接受TKI联用减量化疗，并在可能情况下进行异基因移植，该方案的侵入性要强得多，尤其是对于老年患者。
图3A显示了在诊断时和临床随访期间有要求的实验室检测结果，并且有TKI和贝林妥欧单抗的情况下，Ph阳性ALL的推荐治疗方法。图3B显示了在缺少上述一项或多项的情况下，真实世界的治疗方法。
图3. 各年龄段Ph阳性ALL患者的推荐一线治疗和真实世界一线治疗策略
图A显示在有一线治疗所要求各项的情况下，推荐的一线治疗策略。图B显示在缺少推荐策略所要求的一项或多项的情况下，真实世界中应用的策略。
D-ALBA研究的长期随访结果表明，如今，使用达沙替尼一线诱导治疗，后跟贝林妥欧单抗巩固治疗，预期各年龄段Ph阳性ALL成人患者生存率将达到75%~80%。复发患者比例已大幅下降。髓外复发，尤其是CNS复发的报道时有发生，因此应用鞘内强化预防。CNS定位的遗传预测因素也在探索之中。
另一个有待解答的问题是如何选择TKI。临床前研究表明，第二代TKI达沙替尼比伊马替尼效力更强，而第三代TKI ponatinib则优于达沙替尼。在比较ponatinib与伊马替尼（两组均联用低强度化疗）一线治疗的随机PhALLCON试验中，观察到ponatinib组无MRD的患者比例显著较高。达沙替尼联用糖皮质激素诱导治疗后，约30%患者没有MRD的分子学证据，而ponatinib联用糖皮质激素治疗后，MRD阴性的者比例增至约45%。
如上所述，达沙替尼–贝林妥欧单抗联合用药可诱导明显的宿主免疫激活，这种激活在更多周期贝林妥欧单抗治疗后会增强。这种情况在ponatinib-贝林妥欧单抗联合用药中似乎不太明显。ALL2820方案的长期随访结果将阐明达沙替尼–贝林妥欧单抗诱导的更强免疫激活是否会较低的 ABL1突变率和ponatinib-贝林妥欧单抗联合用药时较低的复发率所抵消。
另一种第三代TKI olverembatinib对携带T315I突变的CML患者有效。olverembatinib单独用药或与其他药物联用，对复发或难治性Ph阳性ALL显示出活性，包括对T315I突变患者有活性，此外，基于olverembatinib的方案最近已被用于Ph阳性ALL患者一线治疗。有必要开展更多研究，以阐明这种新型TKI与其他TKI相比的确切作用，并确定其安全性。
在一项3期试验基础上，美国FDA最近加速批准了asciminib（首创新药，BCR::ABL1特异性变构抑制剂）用于治疗新诊断的CML。这种新的TKI具有不同的BCR::ABL1结合位点。它与达沙替尼联用在Ph阳性ALL一线治疗中也可能发挥作用。然而，数据并未显示asciminib优于第二代TKI。迄今为止，嵌合抗原受体T细胞疗法尚未广泛用于治疗Ph阳性ALL。
25年间，Ph阳性ALL治疗取得了进展，人们开始考虑停止治疗的可能性，而这在以前是不可想象的。无治疗缓解是许多CML患者的目标。在对接受化疗联用TKI的Ph阳性ALL患者，以及对接受TKI联用减量化疗或单纯TKI治疗的患者进行的回顾性分析中，首次报道了停止治疗的数据，这提示对于Ph阳性ALL患者，固定疗程也可能成为现实。
淋巴系原始细胞危象CML与Ph阳性ALL之间可能存在重叠，这是一个争论已久的问题。如果存在p210转录本（CML的标志，但也存在于一部分Ph阳性ALL病例中），则很难鉴别这两种疾病。Ph阳性ALL的异质性可能比预期的要高。目前已发现具有不同转录组和基因组特征的亚型，这些特征与多系或仅淋巴细胞BCR::ABL1受累相关。在最新的髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类中，Ph阳性ALL被细分为仅淋巴细胞受累或多系受累。虽然上述差异具有生物学意义，值得进一步研究，但两种亚型对治疗的应答似乎相似。
结论
2000年，一种无需化疗的TKI被引入老年Ph阳性ALL患者一线治疗，开创了该疾病治疗的新时代。25年后的今天，如果每一块拼图都就位（早期诊断、TKI和贝林妥欧单抗以及MRD监测），我们就有望治愈大多数Ph阳性ALL成人患者，无论其年龄如何。为此所做的努力应确保上述各项广泛可及，包括在中低收入国家。贝林妥欧单抗皮下注射剂正在积极研发中，早期结果非常令人鼓舞。因此，我们可以预见，不久之后，大多数Ph阳性ALL患者都将接受口服TKI联用皮下注射贝林妥欧单抗治疗。过去25年间，我们见证了曾经致死性最强的血液系统恶性肿瘤在治疗和结局方面的革命性进展，图4所示的总生存率和无病生存率提高就是例证。
图4. 在GlMEMA试验中接受或不接受TKI治疗的Ph阳性ALL成人患者的总生存率和无病生存率
图中显示在2000—2024年间，所有纳入Ph阳性ALL成人患者的GIMEMA试验中的总生存率和无病生存率。ALL2820试验纳入158例年龄≥18岁的成人患者，无年龄上限。LAL2116试验纳入63例年龄≥18岁的成人患者，无年龄上限。LAL1509试验纳入60例18~60岁的成人患者。LAL0904试验纳入51例18~60岁的成人患者。LAL1205试验纳入53例年龄≥18岁的成人患者，无年龄上限。LAL0496和LAL2000试验是在TKI出现之前开展，纳入18~60岁成人患者；LAL0496试验纳入139例患者，LAL2000试验纳入115例患者（未发表数据）。
参考文献
Foà R. Ph-positive acute lymphoblastic leukemia — 25 years of progress. N Engl J Med 2025;392:1941-52.