作者：闵
近年来先后有两款新药上市，给EGFR耐药患者带来了新的希望，一款是PD-1加VEGF双通路抗体——依沃西单抗（以下简称“依沃西”），另一款则是备受期待的TROP2的ADC——芦康沙妥珠单抗（以下简称“芦康沙”）。前者被称为新一代的免疫检查点抑制剂，后者则是靶向TROP2的抗体偶联药物，两者的作用机理大不相同，但先后获批用于EGFR药物治疗进展后的EGFR阳性NSCLC患者，并以惊人的速度投入实际的临床治疗，越来越多的EGFR阳性患者在耐药进展后被建议使用二者之一开始治疗。
一个问题逐渐开始在病友们的脑海中浮现，依沃西单抗和芦康沙妥珠单抗是否已经成为EGFR抑制剂耐药后的万能方案？对于这个问题，个人有一些思考，希望可以抛砖引玉供各位参考。
EGFR-TKI耐药机制
因它们的出现而变化了吗？
这个问题的答案显而易见，依沃西和芦康沙的问世没有也不会反向改变EGFR-TKI的耐药机制。我们再回顾一下现有已知的EGFR-TKI耐药机制。
一/二代EGFR抑制剂最常见的耐药机制相对集中，约50%的耐药患者会继发出现EGFR T790M突变，少数可能产生旁路激活，出现如MET扩增等突变，另外还有些不明机制的耐药。
三代EGFR抑制剂的耐药机制就较为复杂，可大致分为病理改变、EGFR依赖性耐药以及非EGFR依赖性耐药（即旁路激活），一线三代与二线三代在后两种耐药机制的突变概率及形式上也有区别，如一线三代耐药后即使出现C797S突变也不存在顺反式的区别。
依沃西与芦康沙能够
完美应对EGFR-TKI各项耐药机制吗？
我们先看让依沃西名声大噪进而被认为突破EGFR-TKI耐药困境的HARMONi-A研究是如何设计的。
我们看到入组该项研究有几条关键性的标准，着重要求患者为非鳞非小细胞肺癌，其次需要携带EGFR敏感突变。有无使用过三代EGFR-TKI只是作为亚组的分层条件，因此接受过三代EGFR-TKI治疗的患者只要满足以上条件也可入组。（在最新的WCLC 2025大会上，依沃西单抗带来最新总生存期数据，具体可以点击阅读。）
芦康沙的OptiTROP-Lung03研究第二部分的设计思路与之类似，入组标准中着重要求为携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌，既往接受过EGFR-TKI治疗且失败的患者均可入组。
乍看之下，两家研究都在积极纳入EGFR-TKI耐药进展的患者，然而两家不约而同地将小细胞肺癌、鳞癌等其他癌种排除，且在后续亚组分析中也没有将病理转化作为分层条件，因此缺少对病理转化这一耐药机制的足够数据，它们能否控制转化后的小细胞肺癌成了未解之谜。
依沃西及芦康沙的这两项临床试验虽然收治EGFR-TKI耐药进展患者，但没有再进一步细化耐药机制，更没有按照耐药后的基因状态分层，而是一视同仁的给与治疗。从积极的角度，我们可以认为它们对各种原因导致的EGFR-TKI耐药都可能起效；而从另一个角度，我们不知道它们对具体耐药机制的疗效是否有差异。
这种宽泛的使用场景难免会让病友疑惑“覆盖打击”和“精准打击”哪个效果更好，以往前辈们的各种联药策略是否还有用武之地？
各种耐药机制的针对性方案还有优势吗？
病理转化为小细胞肺癌目前基本是选择依托泊苷+顺铂的化疗方案，暂无其他更优化的方案，而一二代EGFR-TKI耐药后出现T790M序贯三代药物的疗效是有目共睹。这两种没有太多争议的耐药情况暂且跳过不谈，我们主要聊聊三代EGFR-TKI药物耐药后出现C797S突变，或者旁路激活出现MET扩增这些早已为人所知的耐药机制及针对性治疗。
1
C797S顺式突变
2020年重庆大坪医院报道了15名EGFR/T790M/C797S-cis三重突变的患者治疗情况[1]，其中5名患者接受靶向联合治疗（布格替尼+西妥昔单抗），另外10名接受化疗。5名靶向联合的患者中有3例PR，且这3名患者截止文章发表仍在接受治疗，其中1号及3号发现进展，PFS分别为15个月及13个月；10例患者接受培美曲塞+顺铂化疗（其中6人在此基础上联合贝伐），10例中有1例PR，5例SD，PFS为3.5个月（培美曲塞+顺铂+贝伐）vs 3.0个月（培美曲塞+顺铂）。
次年，我国另一项研究报道了13例采用以布格替尼为基础的EGFR/T790M/C797S-cis三重突变患者，12例可测量病灶的患者中无人观测到病灶缩小，9人保持稳定，疾病控制率（DCR）为75%，中位PFS为4.4个月[2]。
2
C797S反式突变
2021年广东省人民医院汇报了一组小样本研究，共纳入了29名EGFR/ T790M/ C797S-trans患者[3]。最终可评估患者16名，其中6名使用一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）联合三代EGFR-TKI（奥希替尼），中位PFS为3.5个月（95%CI 3.3-4.1 months）；另10名C797S反式病人则接受其他各种治疗（如铂类基础化疗、奥希替尼+卡博替尼、奥希替尼+布加替尼以及奥希替尼+西妥昔单抗），该组中位PFS为3.2个月（95%CI 1.7-4.7 months），汇报中并未评估两组病人的ORR数据。
3
MET扩增
SAVANNAH研究是一项探索三代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增/高表达联药疗效的II期研究，纳入的80例患者均为一线奥希替尼治疗进展患者，经验证携带MET扩增或高表达，接受赛沃替尼+奥希替尼的联合治疗，BCIR验证的ORR为55%，中位PFS达9.9个月[4]；
SACHI研究是我国专家牵头完成的一项III期临床试验，它对比了EGFR-TKI耐药后新增MET扩增时采用赛沃替尼+奥希替尼与化疗间的疗效差异。SACHI研究不仅纳入三代奥希替尼耐药后的患者，还有一二代耐药后出现MET扩增的患者，整体人群中联药组的ORR为63.2%，化疗组为36.2%，中位PFS为8.2个月 vs 4.5个月；其中三代耐药人群的中位PFS为6.9个月，化疗组为3.0个月[5]。
4
ALK/RET融合
ALK与RET融合也属于EGFR-TKI耐药后的旁路激活机制之一，但出现几率比MET扩增低很多，难以像MET扩增那样组织起成规模的联药研究。虽然缺少系统性的数据，还是有一些案例报道发表。根据这些个案，联合相应的靶向药至少可维持病情暂不进展，少数病人可能还会缩小。
综合而言，EGFR依赖性和EGFR非依赖性耐药突变各自针对性的治疗方案有效率大致在30%-60%之间，中位PFS也在3-8个月不等。我们再看依沃西和芦康沙的疗效，HARMONi-A研究中依沃西+化疗联合组的ORR达到50.6%，中位PFS达到7.1个月；OptiTROP-Lung03研究中芦康沙组的ORR则为45%，中位PFS为7.1个月。安全性方面，联药方案以SACHI研究为代表，再加上依沃西及芦康沙，这些方案3级及以上的严重不良反应的发生率基本都在50%左右。
靶向联合方案的疗效显然受具体突变影响，尤其C797S突变的各种方案尽管是许多前辈蹚出来的一条“血路”，但其有效率并不能令人满意，而旁路激活新增MET突变后的联药方案其效果确实如传闻般靠谱。从这点而言，依沃西和芦康沙虽然少了点针对性，但胜在使用门槛低，更适合耐药后无联药方案或者联药效果期望不高的人群；相应的，如果新增诸如T790M、MET扩增这类突变的人群，或许继续选择靶向方案更有把握。
以后该怎么办？
OptiTROP-Lung03研究中芦康沙组的54名患者在进展后接受了后续治疗，45例再次接受靶向治疗，其余部分人接受了化疗或者免疫治疗；HARMONi-A研究中没有详细分析患者再次进展后的治疗方案，但整体方案设计时没有限制后续方案选择，所有可能获益的可选择的方案都可采用。
芦康沙与依沃西这样的方案设计从侧面反映出“覆盖打击”与“精准打击”之间并非水火不容，存在相互序贯的可能。既然两种治疗思路有交叉的机会，对立显然没有意义，可序贯使用的话，孰先孰后又该怎么抉择，出现耐药进展后又该先采取什么措施呢？
结合2024年由国内多位知名专家联合发布的三代EGFR-TKI耐药后相关处理共识[6]，耐药进展后分析清楚耐药机制仍是首要目标，建议尽量获取组织样本，如无法获取组织样本，再考虑采用体液样本（胸水、脑脊液以及血液）替代。获取组织样本的作用不仅仅是为了做基因检测，更重要的是能够验证进展部位是否发生病理转化，直接决定后续是否需要基因检测，是否需要采用相应的化疗方案。
下图为个人结合大部分EGFR阳性患者的用药习惯的一点耐药处理思路，各位谨慎采纳。
总结
新的治疗方式与药物给耐药患者带来了延续生命的希望，部分病友误将新方案与旧方案对立。实际上新的治疗方式是在丰富我们的武器库，而非替代或替换，不必凡事都分个高低上下。芦康沙和依沃西的问世给三代EGFR-TKI耐药的患者带来了新的希望，它们不是为了消灭前人给我们留下的宝贵经验与财富，还未被当做万能通解，而现有的处理思路与方案亦不乏亮点。
各位应根据自身病情选择适合自己的治疗模式，尽量避免一条路走到黑的执拗，以更宽的视角才可拥抱更多希望与机会。
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