作者：闵
药品多了，选择的余地多了，这原本是好事，可却让广大病友犯了难。当选择唯一时，大家别无他选都用一样的药物，选择项增加，你用A，他用B，我用C，部分患者难免担心不同的药物选择是否会导致疗效差异，今天我们就谈一谈这个问题。
靶向药的划分
靶向药大多是小分子激酶抑制剂，因此多以“XX替尼”形式命名。这使得很多病友觉得名称都差不多，分不清众多药物间的区别，偶会有病友奇怪自己与他人用的药为何不同。单纯从命名规律上很难将它们区分开，我们还需要一点背景知识。
靶向药之所以名为“靶向”，是因其有对应的靶点，即驱动基因突变。不同的驱动基因有各自对应的靶向药，这是区分靶向药的第一个步骤，按照靶点将其分类。
现在同一个靶点对应的靶向药往往也不止一种，尤其是EGFR、ALK这两个靶点，这两个系列的靶向药已经近10种了。同靶点系列的靶向药通常会根据作用机制或是否克服前代耐药机理，进一步分为一、二、三代等等。因此，区分靶向药的第二个步骤就是按代再次划分。
以非小细胞肺癌为例，目前已上市的常用药物区分如下：
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同类、同代药物如何选择？
通过前文的介绍与划分，我想各位应该已经能将琳琅满目的靶向药做个基本分类并认识适合自身靶点的药物。然而即使缩小了选择范围，目前每个靶点下都有不止一种药物可选。EGFR、ALK两个靶点甚至是一二三代内都有多种药物。此时大家不要说在一二三代药物间选择了，就算是同代间的药物也难以抉择。
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不同代药物间的博弈
首先声明一点，这个话题本身足以展开一篇新的文章，因此不过度展开而只简述其间差异。
将二、三代药物提上一线治疗（即从确诊后选择的第一个治疗方案）带来的最明显优势是中位PFS（通俗所谓的耐药时间）的提升，此点在ARCHER1050（达克替尼vs吉非替尼）、FLAURA（奥希替尼vs吉非替尼/厄洛替尼）、ALEX（阿来替尼vs克唑替尼）、CROWN（洛拉替尼vs克唑替尼）等临床试验中均有验证，其中FLAURA研究还证实一线三代EGFR-TKI相较于一线一代药物还能延长中位总生存期。
尽管优先使用后代药物能带来更长的中位PFS与总生存期，但仍有部分患者忧心自己万一是中位线以下较早耐药的那部分人群，如果优先用了二代三代药物后续就少了很多退路，从而倾向从一代药物开始。这个选择不能简单的归结为错误，毕竟也有很多一代药物维持5年甚至10年的案例，并且实际临床操作中确实没有彻底放弃从一代开始使用，然而需考虑到存在前代耐药后未出现相应突变导致不能序贯后代药物的情况。
无论是争取更优秀的治疗数据，还是选择保守的留有更多退路，这两种观念之间没有绝对对错，故而在实践中两种策略仍都存在，更多是结合病人的实际病情，比如有无脑转的情况来选择更加合适的策略（通常二三代药物的颅内有效率更高，更适合脑转患者）。
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同代药物间的选择
以三代EGFR-TKI为例，现已上市的三代药物有六款，上市时间差异较大，后面甚至还有几款仍在等待上市审批。在病友群中常常会有患者在几款三代中犹疑不决，常常困惑是否后上市的新款三代一定优于已上市的三代。
我们先从最基本的药物结构分析，国内目前上市的三代EGFR药物几乎都是以奥希替尼为原型进行细节改动而来，如阿美替尼在吲哚环使用环丙基替代了甲基，伏美替尼使用三氟乙氧基吡啶替代了奥希替尼的甲氧基苯，贝福替尼则是通过在吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，如下图所示。
恰恰正因为它们整体的骨架没有大变动，使得它们的基本作用原理和作用方式没有本质变化，例如它们在一代耐药后都需要有T790M突变才可更好的起到作用。
实践是检验药物效果的金标准，三代们上市前都有III期临床试验，可以大致了解它们的疗效数据。以最常见的奥希替尼、阿美替尼以及伏美替尼为例，各自一线、二线治疗的临床数据及试验如下。
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有些病友可能根据这组对比将三款药物排序分个高下，然而不同的临床研究在入排标准、样本数量、随访跟踪乃至执行标准等等方面都会有差异，不能粗暴地比较数字大小来跨研究比较药物好坏，避免自说自话、关公战秦琼。
出于种种原因，同代药物间很少会有直接对比的头对头研究，但并不意味着我们没有办法比较它们间疗效的差异。临床上还有一种研究方式叫做真实世界研究，不同于III期临床试验会限定入组患者的各方面条件，它更宽松更接近实际治疗的环境，其得到的疗效数据相应的就更贴合实际情况。
恰巧，2022年来自浙江台州医院的一项真实世界阿美替尼与奥希替尼的头对头研究给我们提供了参考[1]。该研究回顾了院内182名二线接受三代EGFR-TKI治疗的患者，阿美替尼组79例，奥希替尼103例。结果表明阿美替尼组的总体ORR为34.1%，T790M+组的ORR为44.0%，脑转移组为41.8%，奥希替尼组三项ORR分别为46.6%、50.0%、43.24%；阿美替尼组的中位PFS为9.63个月，中位总生存为16.13个月，而奥希替尼组则分别为11.4个月与23.13个月。
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尽管两组治疗数据的直观感受有差异，但经统计分析并未发现显著差异，即阿美替尼的实际疗效不劣于奥希替尼。
进一步分析副作用方面发现两组会出现的副作用种类相同，但阿美替尼组腹泻、蛋白尿以及白细胞减少等副作用发生案例少于奥希替尼组。另外3/4级严重不良反应方面，阿美替尼除了肌酸激酶升高事件更多以外，其他严重不良反应事件也少于奥希替尼。
三代间这样的真实世界研究仍然偏少，但一代药物的上市时间足够长，临床使用经验丰富，因此类似的真实世界研究相对更多。既往有埃克替尼vs吉非替尼、厄洛替尼vs吉非替尼的真实世界研究[2、3]，其结果与上面研究类似，在客观有效率、中位PFS乃至颅内疗效等方面均无显著差异。
综上所述，我们可以做出一个大胆的推论，即在正常使用和常规治疗中，同代药物间无论上市早晚差异，只要结构没有重大改变，其疗效间不会有显著差异，差异可能体现在副作用出现概率等方面。
总结
靶向药越来越多，对患者来说无疑是好事。病友们感到眼花缭乱是可以理解的，我们可以通过区分靶点、迭代等要素将这团乱麻逐渐理出头绪。区分不同靶向药不仅仅是认识它们，还可以帮助病友们更好的理解自身疾病的治疗，更好的理解如何选择药物。
同靶点下，不同代药物的疗效确实存在差异，如何取舍不完全取决于冰冷的数据，还要结合自身期望与实际病情；同代药物间尽管上市时间有差异，但在主要结构相同的情况下，其疗效一般不会有太多差异，差异可能在副作用等方面，根据实际使用情况条件，实际使用正常则不必过于纠结品牌。
选择药物的确需要慎重，希望本文可以帮助各位抓住重点，放下不必要的负担，选择适合自身情况的选择。